由Allan博士Docotor實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的人工血液，可以冷凍干燥成粉末，然后在需要時(shí)與無(wú)菌水混合溶解使用

由于獻(xiàn)血不足，同時(shí)由于艾滋病及其它致病菌的威脅，血液制品的短缺一直是一個(gè)難題。得益于一些新技術(shù)的應(yīng)用，十年后人造血液或許就會(huì)在急救手術(shù)、血液病治療等方面得到廣泛應(yīng)用，以解決長(zhǎng)期以來(lái)的血液制品短缺問(wèn)題。

科學(xué)家一直在努力研制人造血液，替代血液的某些或全部功能。不過(guò)這種看似簡(jiǎn)單的紅色黏稠液體并不能輕易被模仿，更別說(shuō)超越了，好在科學(xué)家們?cè)酱煸接?，更得益于一些新科技的加入，或許很快能破解這一重大醫(yī)學(xué)難題。動(dòng)脈網(wǎng)(微信號(hào)：vcbeat)為你詳解這一前沿生物技術(shù)的最新趨勢(shì)和動(dòng)態(tài)。

即溶型人造血粉末：即將進(jìn)行人體血液替代品試驗(yàn)

位于圣路易斯的Allan博士的實(shí)驗(yàn)室里的一幕——在將血紅細(xì)胞注入試管的同時(shí)，人們用微小的工具來(lái)測(cè)量兔子主動(dòng)脈的反應(yīng)，計(jì)算主動(dòng)脈的收縮強(qiáng)度。Allan博士和他的團(tuán)隊(duì)正在努力確保在給兔子注入由其研發(fā)的人造血液后，兔子主動(dòng)脈的反映情況與注射前一致。

最近進(jìn)行的試驗(yàn)，不僅僅是該團(tuán)隊(duì)開展的諸多試驗(yàn)中的一部分，也意味著其在這若干試驗(yàn)之后，將對(duì)人體進(jìn)行血液替代品試驗(yàn)。同時(shí)，也展示出其試驗(yàn)構(gòu)思的初期步驟，伴著好運(yùn)，這些構(gòu)思能使其從該領(lǐng)域幾十年以來(lái)的失敗陰影中走出來(lái)。

“為了研制血液替代品，人們?yōu)橹α宋辶?，但是一無(wú)所獲。”一名兒科重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生表示，其也是圣路易斯華盛頓大學(xué)的一名研究員。

人們對(duì)該產(chǎn)品的需求是明確的。由創(chuàng)傷性損傷造成的失血每年導(dǎo)致數(shù)千人死亡，即便傷者幸存下來(lái)，缺氧也會(huì)給組織帶來(lái)永久性的損傷。新鮮血液只能保存42天，在不冷凍的情況下僅能保存數(shù)個(gè)小時(shí)。對(duì)于諸如戰(zhàn)場(chǎng)或者偏遠(yuǎn)的地區(qū)來(lái)說(shuō)，血液替代品至關(guān)重要。這些地方不易獲得血液，使用血液替代品能暫時(shí)讓傷者在被送往醫(yī)院前暫時(shí)維系生命。

但是，在研制血液替代品的道路上，來(lái)自學(xué)界以及生物制藥業(yè)的研究人員飽受打擊。有數(shù)家公司放棄了該項(xiàng)研究，其中包括Baxter，Northfield Laboratories 以及Biopure。人工血液的研究者們要研發(fā)的不是一款真正的血液替代品，因?yàn)槠洳痪邆溲旱娜抗δ?，而是提供一種向全身輸送氧氣的途徑。

一個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題是：血紅蛋白是血紅細(xì)胞中的蛋白質(zhì)，其將肺部的氧氣送至體內(nèi)需要氧氣的組織，但它可以破壞組織，導(dǎo)致血管收縮。這就是血紅蛋白為什么要在細(xì)胞內(nèi)部的原因，目的是為了使血紅蛋白以及有毒的鐵元素得以隔離。

任何成功的血液替代品都會(huì)在輸送氧氣的同時(shí)，避免血紅蛋白帶來(lái)的危害。在過(guò)去的嘗試中，科學(xué)家試圖對(duì)血紅蛋白進(jìn)行改進(jìn)，以使其更安全，但到目前為止，還沒(méi)有血液替代品被批準(zhǔn)在美國(guó)或歐洲使用。(Hemopure是含氧療法的產(chǎn)物，是一種血液替代品，在南非被使用。一種基于干細(xì)胞替代物的臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)今年秋季于英國(guó)進(jìn)行。)

Allan博士和其同事并不是對(duì)血紅蛋白進(jìn)行改造，他們將其封裝在一個(gè)合成聚合物中，該聚合物由Allan博士的一位合作者Dipanjan Pan設(shè)計(jì)，其來(lái)自伊利諾伊大學(xué)香檳分校。

Allan博士在他位于圣路易斯華盛頓大學(xué)辦公室里，嘗試研發(fā)一種人造血液，這種血液可以在沒(méi)有人員獻(xiàn)血的醫(yī)院使用

他們希望，被稱之為ErythroMer的血液替代品在這種情況下，不會(huì)導(dǎo)致血管收緊。血管收緊將會(huì)增加心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，ErythroMer會(huì)根據(jù)血液的pH水平探測(cè)出氧氣需要輸送的位置，將氧氣從肺部移動(dòng)到最需要的地方。就像是汽車廢棄廠的電磁鐵那樣，將廢車從一個(gè)地方吸起來(lái)，在另一個(gè)地方再將其放下。

如果獲得成功，ErythroMer可以被冷凍干燥成粉末，安全地存放多年，在需要時(shí)，便可與無(wú)菌水混合來(lái)使用。ErythroMer是“隱性免疫”的，因此免疫系統(tǒng)不會(huì)對(duì)其進(jìn)行攻擊，適用于任何血型的人。

其他的科學(xué)家認(rèn)為，ErythroMer在某些方面似乎比以前的替代品更好，但是將血紅蛋白封裝在多種材料之中，這并非是ErythroMer的首創(chuàng)。到目前為止，還沒(méi)有人能破解在人工血液研制上所面臨的難題，該研究團(tuán)隊(duì)也束手無(wú)策。

“并沒(méi)有聽起來(lái)那么容易”，Ernest Moore博士表示。他是丹佛科羅拉多大學(xué)創(chuàng)傷和關(guān)鍵護(hù)理研究會(huì)的副主席，曾參與過(guò)其他血液替代品的臨床試驗(yàn)。

加拿大血液服務(wù)部資深科學(xué)家Mark Scott對(duì)ErythroMer的微小程度進(jìn)行了關(guān)注，其每個(gè)顆粒大約是正常血紅細(xì)胞大小的一半。Scott表示，這會(huì)加大其從血液滲漏到周圍組織中的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)有人大量失血并休克時(shí)，其血管只會(huì)變得更“容易泄漏”，Scott表示。

“這都是你真正要關(guān)注的事情，”Scott表示，他也就職于不列顛哥倫比亞大學(xué)的血液研究中心。“ErythroMer的大小會(huì)導(dǎo)致血管大范圍的滲漏嗎?只要細(xì)胞內(nèi)部的血紅蛋白穩(wěn)定了，就不會(huì)引起急性或者慢性中毒嗎?”

Scott和Allan博士都表示，血液替代品結(jié)構(gòu)小型化的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，其可用于鐮狀細(xì)胞疾病患者的治療。在鐮狀細(xì)胞危象期間，畸形的血紅細(xì)胞會(huì)將血管弄得一團(tuán)糟，ErythroMer有可能繞過(guò)這些障礙來(lái)輸送氧氣。Allan博士也提出了在移植手術(shù)中用其給器官進(jìn)行充氧的想法。

除了要克服生物學(xué)上的障礙，ErythroMer團(tuán)隊(duì)最終還要說(shuō)服監(jiān)管機(jī)構(gòu)，使其相信他們的產(chǎn)品是安全的，能用于人體試驗(yàn)。當(dāng)然，這首先取決于對(duì)動(dòng)物試驗(yàn)的成功與否。幾位科學(xué)家表示，F(xiàn)DA對(duì)于批準(zhǔn)血液替代品新一輪的試驗(yàn)似乎猶豫不決，鑒于對(duì)過(guò)往產(chǎn)品安全性的關(guān)注，其中有人認(rèn)為這樣做是對(duì)的。此外，與治療創(chuàng)傷相關(guān)的臨床試驗(yàn)還會(huì)經(jīng)常遇到知情同意所帶來(lái)的倫理問(wèn)題。

FDA發(fā)言人在一封電郵中表示，雖然針對(duì)此類產(chǎn)品的研究顯示，這類產(chǎn)品不夠安全，療效欠佳，但是FDA承認(rèn)其“在患者需要輸血，但無(wú)法獲得血液或者血液無(wú)法使用的情況下，這類產(chǎn)品可以救人一命”。她表示未來(lái)的臨床研究“仍然是有可能的”。

然而，針對(duì)人體的研究還有很長(zhǎng)的路要走，研究人員表示。到目前為止，Allan博士和他的團(tuán)隊(duì)得到了國(guó)防部的支持，在一次科學(xué)會(huì)議上，他們展示了針對(duì)嚙齒動(dòng)物的研究成果。在對(duì)大型動(dòng)物進(jìn)行ErythroMer試驗(yàn)時(shí)，他們也有自己的疑問(wèn)，首先是關(guān)于兔子的：ErythroMer會(huì)損害血液中的其他細(xì)胞嗎?會(huì)干擾凝血過(guò)程嗎?對(duì)于臨床應(yīng)用前景，Allan博士則比較謹(jǐn)慎，他們正在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)，如果臨床試驗(yàn)順利，預(yù)計(jì)這種即溶型人造血液在未來(lái)十年之內(nèi)能在臨床上大規(guī)模應(yīng)用。

該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)成立了一家名為KaloCyte(希臘語(yǔ)為“好細(xì)胞”)的公司，以期望開展進(jìn)一步研究。Allan博士將該公司的成立比作從手工釀造啤酒作坊，向生產(chǎn)圣路易斯混合口味的百威啤酒工廠的轉(zhuǎn)變，在規(guī)模和標(biāo)準(zhǔn)上實(shí)現(xiàn)了飛躍。Allan博士表示手工釀造的啤酒是“由研究生們一批一批用心生產(chǎn)而成的”。

除此之外，干細(xì)胞造血和牛血紅蛋白造血技術(shù)在探索人造血液的道路上，發(fā)揮了重要作用，以下也做簡(jiǎn)要介紹。

干細(xì)胞人造血：依然是熱點(diǎn)

利用干細(xì)胞治療人類疾病，已經(jīng)成為生命健康研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，在研制人造血液的過(guò)程中，科學(xué)家們自然不會(huì)忘了幾乎“無(wú)所不能”的干細(xì)胞。

十多年以來(lái)，多國(guó)科學(xué)家各顯其能，利用人的造血干細(xì)胞、胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)大規(guī)模培養(yǎng)出具有結(jié)合氧氣功能的紅細(xì)胞，希望有朝一日能研制出可替代正常紅細(xì)胞的人造血液。從眾多前期研究來(lái)看，利用干細(xì)胞技術(shù)在體外大規(guī)模培養(yǎng)具有正常功能的紅細(xì)胞并非難事，但是普遍缺乏有效的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證這些人工培養(yǎng)的紅細(xì)胞是否能在體內(nèi)發(fā)揮結(jié)合和釋放氧氣的功能。

2015年6月，英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)中心對(duì)外宣布，將在今年開啟人造紅細(xì)胞臨床試驗(yàn)。這些人造紅細(xì)胞也是由造血干細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室分化培養(yǎng)出來(lái)的，而造血干細(xì)胞則是從孕婦捐獻(xiàn)臍帶血或正常人捐獻(xiàn)的骨髓中分離得到的。該研究機(jī)構(gòu)計(jì)劃通過(guò)臨床試驗(yàn)，比較人造紅細(xì)胞與正常紅細(xì)胞在人體內(nèi)的存活時(shí)間、運(yùn)輸氧氣功能等差異。研究人員希望這些人造紅細(xì)胞能用于治療鐮刀狀細(xì)胞性貧血、地中海貧血等需要長(zhǎng)期輸血的病癥，并最終能用于急救輸血。

這種干細(xì)胞人造紅細(xì)胞有一個(gè)顯著的優(yōu)勢(shì)就是不會(huì)攜帶艾滋病、乙肝等病毒，但是造血干細(xì)胞和胚胎干細(xì)胞都需要正常的捐獻(xiàn)者，而且提取程序均較為復(fù)雜，往往需要手術(shù)，容易產(chǎn)生免疫兼容性問(wèn)題和感染風(fēng)險(xiǎn)，而近幾年發(fā)展起來(lái)的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)則有望更好地解決這些問(wèn)題。

據(jù)英國(guó)電訊報(bào)報(bào)道，蘇格蘭國(guó)家輸血服務(wù)中心和英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)則利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞技術(shù)培養(yǎng)出人造紅細(xì)胞，他們也計(jì)劃在今年年初對(duì)3名地中海貧血患者開展臨床試驗(yàn)，前期將向病人體內(nèi)注射約5毫升的人造紅細(xì)胞，以觀察這種人造紅細(xì)胞在體內(nèi)的存活時(shí)間，以及是否具有氧氣運(yùn)輸?shù)恼９δ?。如果最終臨床試驗(yàn)成功，通過(guò)這種干細(xì)胞技術(shù)生產(chǎn)的O型人造血將有望幫助幾乎所有需要輸血的病人。

牛源血紅蛋白造血：被臨床批準(zhǔn)

天然血紅蛋白則是人造血最主要的材料，既包括人源的血紅蛋白，也包括牛源的血紅蛋白，其中美國(guó)一家醫(yī)藥公司開發(fā)的一款牛源血紅蛋白人造血產(chǎn)品“血純(Hemopure)”成為少數(shù)被批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的產(chǎn)品。

研究人員首先利用專利純化技術(shù)從牛血中得到高純度、無(wú)病原微生物的牛血紅蛋白，再用戊二醛進(jìn)行聚合，以提升這種人造血液的性能，并降低其副作用。迄今為止，該產(chǎn)品已在美國(guó)、南非和歐洲等多地開展了二十多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，受試病人超過(guò)800人。這些臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，該產(chǎn)品常溫保存期在三年以上，與各種血型都具有較高的相容性，運(yùn)輸氧氣的能力也并不比正常血液差，不過(guò)副作用發(fā)生率約比輸血高出5%。

作為人造血液產(chǎn)品，血純?cè)缭?001年就被南非政府批準(zhǔn)用于外科貧血，這主要?dú)w因于南非是艾滋病發(fā)病率最高地區(qū)之一，據(jù)聯(lián)合國(guó)艾滋病規(guī)劃署數(shù)據(jù)顯示，2015年南非艾滋病攜帶者達(dá)700萬(wàn)人，占人口總數(shù)的13%左右，獻(xiàn)血存在較高的風(fēng)險(xiǎn)，因此利用人造血液替代人血可能是更好的選擇。

考慮到血純?nèi)匀淮嬖谝恍└弊饔茫掖嬖诏偱２〉葎?dòng)物源病毒感染風(fēng)險(xiǎn)，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局還沒(méi)有批準(zhǔn)該產(chǎn)品。不過(guò)，美國(guó)海軍醫(yī)學(xué)研究中心等研究機(jī)構(gòu)看好血純的應(yīng)用前景，計(jì)劃在美國(guó)開展治療致命性嚴(yán)重貧血的臨床試驗(yàn)，以推動(dòng)該產(chǎn)品在美國(guó)上市。

據(jù)英國(guó)每日電訊報(bào)報(bào)道，血純?cè)?jīng)參與救治一位遭受嚴(yán)重車禍的澳大利亞女子，該女子33歲，遭遇車禍后身體多處嚴(yán)重受傷，導(dǎo)致大量失血，心臟幾乎喪失功能，由于宗教信仰原因，她不能接受正常輸血，但是可以接受血液替代品，她的主治醫(yī)生正好對(duì)血純比較熟悉，通過(guò)主治醫(yī)生的多方溝通，最終從美國(guó)將血純空運(yùn)到墨爾本大學(xué)，注射到傷者體內(nèi)后，成功將傷者從死亡邊緣救了回來(lái)。這一案例無(wú)疑提振了血純開發(fā)者的信心，也將增加血純作為血液替代品在歐美等國(guó)獲得批準(zhǔn)的希望。

盡管應(yīng)用前景巨大，這些人造血液產(chǎn)品都面臨一些共同的問(wèn)題，除了安全性和療效有待臨床試驗(yàn)驗(yàn)證之外，目前生產(chǎn)規(guī)模仍需大幅提高，生產(chǎn)成本有待大幅降低，才能滿足未來(lái)對(duì)人造血液的需求。當(dāng)然，科學(xué)家解決這些技術(shù)難題只是時(shí)間問(wèn)題，或許十年以后人造血液將在急救手術(shù)、血液病治療等方面得到廣泛應(yīng)用。