1吹灌封三合一簡介

吹灌封三合一是指吹瓶(B1ow)、灌裝(Fill)、封口(Seal)三合一工藝(簡稱BFS工藝),是一種無菌包裝工藝。這一工藝使制瓶、灌裝、封口三種操作均在無菌狀態(tài)下的同一工位完成。BFS工藝的流程非常簡潔,即通過高溫高壓的擠出過程,使塑料達到無菌的狀態(tài),隨即在同一工位完成容器的生產(chǎn)、灌裝以及封口過程。這就是BFS工藝可以實現(xiàn)無菌灌裝的基本原理。

BFS工藝在制藥工業(yè)應用于大容量注射劑、小容量注射劑、滴眼液等無菌產(chǎn)品包裝。

2法規(guī)要求

2010修訂版《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》附錄1"無菌藥品"第5章吹灌封技術的要求如下:

第十七條:吹氣、灌裝、密封(簡稱吹灌封)系統(tǒng)是一套專用機械設備,可連續(xù)操作,從將熱塑性材料吹制成容器至灌裝和密封,整個過程由一臺全自動機器完成。

第十九條:因吹灌封技術的特殊性,應特別注意設備的設計和驗證、在線清洗和在線滅菌的驗證及結果的重現(xiàn)性、設備所處的潔凈區(qū)環(huán)境、操作人員的培訓和著裝,以及設備關鍵區(qū)域內(nèi)的操作,包括灌裝開始前設備的無菌裝配。

3BFS工藝流程

BFS工藝流程如圖1所示。

三合一設備吹瓶、灌裝、封口工作過程分解示意,如圖2所示。

BFS工藝強調的是對產(chǎn)品生產(chǎn)過程中的無菌控制,包括從配液開始到灌封結束后全過程對生產(chǎn)環(huán)境、無菌過濾、在線清洗、在線滅菌等條件的實現(xiàn),如何確保這些條件滿足要求,在許多文獻和《無菌藥品生產(chǎn)及檢查指南》中也有專門的篇章介紹。由于設備是動態(tài)運行的,且該類設備的控制要素很多,如何在實際運行中控制和保證產(chǎn)品質量就顯得尤為重要。

我公司在2002年引進意大利的BrevettiAnge1a(百瑞安潔)公司一條BFS生產(chǎn)線,用于生產(chǎn)大容量注射劑產(chǎn)品,一直運行至今,也是國內(nèi)極少數(shù)早期成功引進國外BFS技術,并且是長期大規(guī)模應用到實際生產(chǎn)中的唯一廠家,在長達十多年的應用中,積累了大量的BFS工藝實際應用經(jīng)驗。本文重點討論BFS工藝在大容量注射劑生產(chǎn)方面的實際應用與產(chǎn)品質量保證問題。

4三合一設備實際應用介紹

4.1設備介紹

4.1.1設備參數(shù)

三合一設備參數(shù)如表1所示。

4.1.2設備主要組成

三合一設備是自動化程度較高的設備,設備正常運行涉及多項條件,都會影響到產(chǎn)品質量和成本控制問題。三合一設備主要由以下幾個系統(tǒng)構成:

4.1.2.1運行動力控制系統(tǒng)

(1)液壓系統(tǒng):主要用于設備運行的驅動,例如主模具機構從擠出位置到灌裝位置的傳送,主模具和頭部成型模具的閉合和打開,尾部拉廢料裝置的提升和下降等機械運動。

(2)氣動系統(tǒng)(可分為兩個子系統(tǒng)):

1)通用空氣系統(tǒng):主要用于進行氣動元件,如氣缸、閥門的運作:

2)潔凈空氣系統(tǒng):空氣采用了無菌過濾,主要用于塑坯的支撐空氣、瓶體成型空氣、藥液灌裝系統(tǒng)的空氣。

(3)真空系統(tǒng):用于瓶體成型時模腔排氣、灌裝管路剩余液滴的吸除。

(4)冷卻系統(tǒng):用于對液壓系統(tǒng)的冷卻、對模具的冷卻。

(5)層流凈化系統(tǒng):灌裝工位的灌裝嘴及瓶口在A級層流控制下。

(6)加熱系統(tǒng):包括對擠塑筒加熱、擠塑頭模加熱、塑坯切刀加熱。

(7)自動控制系統(tǒng):包括對各類檢測元件、控制元件、處理元件、安全等的控制。

4.1.2.2生產(chǎn)運行系統(tǒng)

(1)塑坯擠出系統(tǒng),包括塑粒供應倉、擠塑筒、擠塑頭模。

(2)塑坯控制系統(tǒng),包括擠塑頭模升降裝置、塑坯切刀。

(3)制瓶模具,包括頭模、身模、底模、尾模。

(4)灌裝芯軸控制系統(tǒng),包括芯軸升降直線式電動機、灌裝芯軸。

(5)藥液灌裝定量系統(tǒng),采用藥液無菌過濾,包括終端過濾、緩沖罐、隔膜閥組等。

(6)尾部成型,包括定位拉桿、尾部沖模。

(7)頭部廢料切除,包括熱切刀。

(8)在線滅菌SIP和在線清洗CIP系統(tǒng)。

4.2產(chǎn)品質量要求

BFS工藝生產(chǎn)的大容量注射劑產(chǎn)品質量要求如表2所示。

產(chǎn)品質量需要對內(nèi)在質量、外在質量同時考慮,不管是內(nèi)在質量還是外在質量,都必須依靠對生產(chǎn)過程中生產(chǎn)設備本身良好的運行控制來實現(xiàn)。

5三合一設備如何保障產(chǎn)品質量

5.1常見的產(chǎn)品外在質量問題

產(chǎn)品外在質量問題描述如圖3所示。

產(chǎn)品外在質量關聯(lián)要素如表3所示。

產(chǎn)品外在質量不良所產(chǎn)生的負面影響包括:產(chǎn)生廢品、使用不良、外觀觀感差、影響后續(xù)加工、影響運輸?shù)?。良好的產(chǎn)品外在質量是生產(chǎn)合格產(chǎn)品的保障。如果在生產(chǎn)過程中,不能保障合格的外在質量,會造成廢品率高、成本增加,并對后續(xù)生產(chǎn)埋下質量安全隱患。

5.3設備自身組成與對應功能

模具部分組成及功能如表4所示,成型瓶和模具組成對照如圖4所示。

制瓶擠塑總成組成及功能如表5所示,制瓶擠塑總成組成及各段溫度控制示意圖如圖5所示。

灌裝機構組成及功能如表6所示,灌裝總成示意圖如圖6所示,單支灌裝芯軸結構示意圖如圖7所示。

圖6灌裝總成示意圖

圖7單支灌裝芯軸結構示意圖

脫模掛瓶機構組成及作用如表7所示。

5.3設備運行引發(fā)產(chǎn)品外在質量問題及解決辦法

設備運行引發(fā)產(chǎn)品外在質量問題及解決辦法如表8所示。

當然,對于設備各運行參數(shù)的合理確定,包括如合模速度、灌裝速度、模具轉移速度等,也是設備運行流暢獲得合格產(chǎn)品的關鍵。

5.4設備對內(nèi)在產(chǎn)品質量的保障

產(chǎn)品內(nèi)在質量問題包括:澄明度差、未做到相對無菌。產(chǎn)品內(nèi)在質量問題關聯(lián)要素如表9所示。

產(chǎn)品內(nèi)在質量不良的直接后果就是生產(chǎn)出廢品。

良好的產(chǎn)品內(nèi)在質量是生產(chǎn)合格產(chǎn)品的基礎,若沒有合格的內(nèi)在質量,就會出現(xiàn)成批報廢情況,無從談起生產(chǎn)合格藥品。

產(chǎn)品內(nèi)在質量保障,主要受設備的C1P/S1P系統(tǒng)執(zhí)行、灌裝區(qū)域的層流保護、藥液的無菌供應這三方面影響。

5.4.1在線清洗和在線滅菌

由于BFS灌裝系統(tǒng)組成包括物料供應管路、抽真空管路、潔凈壓縮空氣管路以及相配套的閥門、緩沖罐、過濾器等,為了滿足大容量注射劑的安全生產(chǎn),必須對所有管路的所有環(huán)節(jié)和節(jié)點能夠實現(xiàn)無盲區(qū)、無死點、全覆蓋的在線清洗和在線滅菌。

由于系統(tǒng)支路較多,必須進行合理的清洗和滅菌路線設計,確保所有支線能夠達到理想的清洗和滅菌效果,但又不對其他已經(jīng)清洗和滅菌的管線及配套設施產(chǎn)生負面影響。

在線滅菌時,整個系統(tǒng)在各關鍵支管末端,特別是可能形成末端冷點處,設計安裝多個溫度檢測點,在各支管輪流接通進行清洗和滅菌時,確保所有部位能夠達到最終效果,滿足F0值要求。C1P和S1P管線流程示意如圖8所示。

5.4.2層流控制及檢測

BFS系統(tǒng)作為無菌灌裝技術,其C級背景下的A級層流保護是極其重要的一環(huán),由于設備在運行時,在設備內(nèi)部實際上是一個相對半封閉但氣流紊亂的空間,不可避免地出現(xiàn)粒子的飛濺,所以在灌裝位置對灌裝嘴以及待灌裝的瓶口的氣流保護尤為重要。特別是灌裝嘴下部還需要局部插入瓶口內(nèi),所以對灌裝嘴的保護特別要重視,對層流保護的完好性以及應用極其重要,如果層流保護在BFS系統(tǒng)應用上不起作用,那么對于BFS工藝來講就是空談。那么,下面就重點闡述如何保障層流系統(tǒng)正常運行以及如何確認系統(tǒng)完好。

層流保護的要點是:潔凈的氣流、正確的氣流流向、滿足需求的氣流流速這三方面。

(1)潔凈的氣流:在層流保護下的氣流采集的是C級背景下的空氣,在風機的作用下,經(jīng)過高效過濾裝置,最后作用于所需要保護的區(qū)域范圍內(nèi)。

對于該高效過濾裝置,需通過對前后壓差以及對層流保護區(qū)域的粒子等A級區(qū)的多項指標檢測來確認其完好性。

(2)正確的氣流流向:灌裝層流保護罩是一個獨立的半封閉區(qū)域,潔凈氣流在罩內(nèi)形成相對設備內(nèi)部的正壓保護,并通過灌裝嘴出口,對下方的灌裝區(qū)域形成層流保護,這樣在灌裝嘴回縮入層流罩正常等待時,以及當塑瓶轉移到灌裝區(qū)域時灌裝嘴伸出層流罩并進行灌裝時,氣流經(jīng)過層流罩出口與灌裝嘴之間的間隙,氣流流速更大,加強對灌裝區(qū)域的保護。

對于層流流向,主要是在設備設計制造階段來實現(xiàn),并可以通過發(fā)煙裝置來確認。

(3)滿足需求的氣流流速:A級層流保護要求風速能夠達到0.36~0.54m/S,這個條件主要由設備所配備的風機以及終端高效過濾器的工作狀況來實現(xiàn)。

對氣流流速,可以采用風速計來直接進行檢測確認。

(4)由于該層流保護區(qū)域是在動態(tài)工作區(qū)域,并所處環(huán)境濕度比較大,經(jīng)常接受到在線滅菌時高溫高濕影響,所以在日常使用中要注意其完好性,通過定期檢測確認一個比較合理的維護周期。

5.4.3無菌過濾灌裝系統(tǒng)

由于BFS系統(tǒng)的灌裝需要達到無菌目的,所以對該系統(tǒng)的管理重點就是終端過濾和C1P/S1P。其中,終端過濾的保障,就是利用設備的完整性測試功能,對安裝在設備上的終端過濾器進行完整性檢測。由于整個系統(tǒng)必須按照經(jīng)過確認的清潔規(guī)程進行清洗和滅菌,所以過濾器需要經(jīng)常在密閉的容器中通過高溫清洗消毒,通過完整性檢測功能,確認過濾器完好,是產(chǎn)品無菌保障的一環(huán)。無菌灌裝過濾系統(tǒng)組成如圖9所示。

6三合一設備確保正常運行、生產(chǎn)合格產(chǎn)品的要求

設備日常操作要求:

(1)確保各加熱功能正常,包括擠塑筒、擠塑頭、塑坯切割等。

(2)確保在線清洗、在線滅菌符合GMP要求以及無菌藥品生產(chǎn)保障。

(3)確保藥液終端過濾正常,符合GMP要求以及無菌藥品生產(chǎn)保障。

(4)設備物料輸送系統(tǒng)無泄漏。

(5)設備液壓系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)保持穩(wěn)定,無跑冒滴漏,并能提供足夠動力。

(6)設備的冷卻系統(tǒng)提供足夠的冷量供應,確保需要溫度保持的對象如液壓系統(tǒng)、模具系統(tǒng)在正常的工作溫度范圍之內(nèi)。

(7)真空系統(tǒng)提供足夠的真空,能夠保證制瓶和灌裝需求。

(8)制瓶成型組成能夠確保獲得符合標準的容器。

BFS裝備作為一種全自動的制藥生產(chǎn)設備,本身具有幾十個控制點,涉及到上百個控制參數(shù),并涉及到液壓、氣動、真空、冷卻、自控等控制系統(tǒng),涉及到擠塑、制瓶、灌裝、封口、清洗滅菌、模具運行等功能系統(tǒng),要想運行正常的話,需要對這些控制和功能系統(tǒng)進行良好保障,方可生產(chǎn)合格產(chǎn)品,任何一個環(huán)節(jié)的運行不良,都會造成生產(chǎn)運行不良,從而出現(xiàn)設備故障、產(chǎn)品不良、廢品增加等負面影響,需要操作和維護人員不斷研究和掌握,在確保設備各方正常的情況下,根據(jù)產(chǎn)品類型,按照最佳參數(shù)進行運行,方可長期、穩(wěn)定、可靠地投入生產(chǎn)。

7三合一設備的推廣應用

盡管BFS工藝在無菌灌裝方面具有明顯的優(yōu)勢,并且在國內(nèi)已經(jīng)用于滴眼劑、小容量注射劑等方面,但在大容量注

劑的使用方面國內(nèi)推廣還是存在以下問題:

(1)對BFS設備技術的消化吸收不足,如對該項技術沒有整體的認識,對于對照法規(guī)要求,落實到實際技術設計和應用方面并結合全自動化的運行控制,還存在差距。

(2)對系統(tǒng)配套的技術要求理解不夠,對設備的全方位的控制與生產(chǎn)合格產(chǎn)品的關聯(lián)方面,還有認識方面的不足。

(3)國內(nèi)目前仿制生產(chǎn)的BFS裝備體積龐大,特別是自動控制系統(tǒng)部分還有差距,需要提高對先進的控制元件、模塊化設計、集成電路等方面的技術的掌握和應用能力。

(4)三合一設備作為自動化程度較高的裝備,要求人員既能夠熟練操作設備,又能夠掌控產(chǎn)品質量,還能夠處理運行中的突發(fā)問題,所以對人員素質、人員的穩(wěn)定性等要求都很高。

8結語

三合一無菌灌裝設備廣泛應用在塑料包裝的最終滅菌產(chǎn)品、無菌產(chǎn)品等生產(chǎn)領域,其無菌穩(wěn)定性良好、交叉污染幾率小、生產(chǎn)成本和管理成本低等優(yōu)點,受到無菌制藥、醫(yī)療器械、生物制劑生產(chǎn)廠家的高度關注,被應用于高端的以及相關特殊領域的藥品制造。

三合一無菌灌裝設備技術要求高,控制多,與產(chǎn)品質量關聯(lián)度大,需要設計、制造、應用這三個領域的工程技術人員共同攜手,才能更順利地推廣和應用BFS工藝。