引言

薄膜包衣是目前片劑生產(chǎn)中應(yīng)用較為廣泛的一種包衣形式。薄膜包衣通常采用滾筒式包衣,將定量的片芯裝填于旋轉(zhuǎn)的滾筒中,采用噴霧的方式將薄膜材料噴覆于流動(dòng)的片床表面,并以持續(xù)的熱風(fēng)干燥片床,來(lái)實(shí)現(xiàn)片劑表面成膜的物理過(guò)程。薄膜包衣增重較低(通常1%~3%),單批次包衣片劑數(shù)量大,因而膜衣極薄。對(duì)于較為特殊的腸溶、緩釋藥物,對(duì)膜衣均勻性要求更高。

包衣的均勻性可以定義為兩類(lèi):一類(lèi)是片內(nèi)均勻性(intra-tabletuniformity),另一類(lèi)是片間均勻性(inter-tabletuniformity)。片內(nèi)均勻性為單片藥片表面膜層厚度的均勻程度,片間均勻性為藥片個(gè)體間包衣質(zhì)量的均勻程度。制藥企業(yè)通常對(duì)片床多點(diǎn)采樣,分別進(jìn)行溶出度測(cè)試,通過(guò)計(jì)算溶出度RsD%,來(lái)量化評(píng)估藥品的片間均勻度。

離散元法(DiscreteElementMethod,DEM)是研究顆粒物料的重要方法。

Sherony將片床分為噴霧區(qū)和干燥區(qū),首次提出了流化床的雙區(qū)或雙室模型的概念,并開(kāi)發(fā)了一個(gè)基于顆粒群體平衡的表面更新模型,發(fā)現(xiàn)變異系數(shù)與包衣時(shí)間的平方根成反比。

Kureck利用DEMxPS框架模擬雙凸面片型的工業(yè)規(guī)模包衣過(guò)程。

Yamane等人使用離散元法模型模擬了片劑的運(yùn)動(dòng),并計(jì)算了在滾筒中的循環(huán)時(shí)間、再次出現(xiàn)時(shí)間和暴露在噴霧區(qū)域的顆粒面積。

Fichana等人使用DEM建模和實(shí)驗(yàn)來(lái)研究包衣機(jī)中的片劑混合,研究了片劑在噴霧區(qū)的停留時(shí)間分布(RTD)。

上述研究均專(zhuān)注于建立包衣過(guò)程的數(shù)學(xué)模型,針對(duì)薄膜包衣設(shè)備結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的分析,相關(guān)研究文獻(xiàn)較少。

滾筒是影響藥片薄膜包衣的重要結(jié)構(gòu)因素。本文利用離散元分析軟件,計(jì)算藥片通過(guò)噴霧區(qū)域的停留時(shí)間分布比例,通過(guò)分析顆粒間包衣均勻度,來(lái)研究滾筒的長(zhǎng)徑比對(duì)包衣質(zhì)量的影響作用,以期對(duì)包衣滾筒結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)提供參考。

1計(jì)算模型和方法

1.2顆粒運(yùn)動(dòng)控制方程

為研究片床在滾筒中的運(yùn)動(dòng)特性,采用離散元法進(jìn)行數(shù)值模擬,該方法可以分析和求解復(fù)雜離散體系的動(dòng)力學(xué)問(wèn)題。因模擬藥片運(yùn)動(dòng),故忽略顆粒間粘附力及液橋力的模擬,遵循Hertz法向接觸理論和Mindlin-Deresiewicz切向接觸理論,選用Hertz-MINDLIN(noslip)接觸力學(xué)模型[8]。

藥片在滾筒內(nèi)的運(yùn)動(dòng)遵循牛頓第二定律,運(yùn)動(dòng)分為平動(dòng)和轉(zhuǎn)動(dòng)兩種狀態(tài)。單個(gè)顆粒在運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的受力包括自身重力mig(N)、顆粒間的法向接觸力Fn,ij(N)、切向接觸力F4,ij(N)和摩擦力。

n

i

式中:mi為顆粒i的質(zhì)量(kg):Ii為顆粒i的移動(dòng)速度(m/s):ni為顆粒i接觸的顆粒總數(shù):Fn,ij為法向接觸力(N):F4,ij為切向接觸力(N):Ⅰi為顆粒i的轉(zhuǎn)動(dòng)慣量(kg·m2):oi為顆粒i轉(zhuǎn)動(dòng)的角速度(rad/s):7l,ij為顆粒i切向力矩(N·m):7r,ij為顆粒i的滾動(dòng)摩擦力矩(N·m)。

式中:vn,ij、vl,ij分別為法向、切向相對(duì)速度(m/s):6n,ij、6l,ij分別為法向和切向形變量(m):μs、μr分別為靜摩擦系數(shù)、滾動(dòng)摩擦系數(shù):kn、kl為彈性系數(shù):yn、yl為黏性阻尼系數(shù):oij為顆粒i,j的相對(duì)角速度(rad/s):Ri為顆粒i的半徑(m)。

式中:E*為等效楊氏模量(Pa):R*為等效半徑(m):G*為等效剪切模量(Pa):m*為等效質(zhì)量(kg):8為阻尼系數(shù)。

式中:Ei和Ej分別為顆粒i和顆粒j的楊氏模量(Pa):μi和μj分別為顆粒i和顆粒j的泊松比:Ri和Rj分別為顆粒i和顆粒j的半徑(m):Gi和Gj分別為顆粒i和顆粒j的剪切模量(Pa):mi和mj分別為顆粒i和顆粒j的質(zhì)量(kg):e為恢復(fù)系數(shù)。

藥片采用球形顆粒,設(shè)置模擬參數(shù),如表1所示。

1.2計(jì)算模型和分析方法

本研究方法成立的前提,基于以下3點(diǎn)假設(shè):

(1)噴霧區(qū)霧化均勻,噴槍流量恒定,且噴霧區(qū)對(duì)片床在軸向?qū)崿F(xiàn)理想覆蓋:

(2)噴槍噴霧是藥片獲取的包衣增重的唯一來(lái)源,即藥片間無(wú)質(zhì)量轉(zhuǎn)移:

(3)包衣過(guò)程不考慮熱風(fēng)干燥、顆粒磨損造成的局部包衣質(zhì)量損失,即噴霧質(zhì)量在瞬間完全轉(zhuǎn)移給顆粒,并在顆粒表面均勻鋪展。

因而,藥片片間包衣增重的均勻度在數(shù)值上就等于在噴霧區(qū)域停留時(shí)間的均勻度。通常,包衣增重的均勻度由變異系數(shù)Cvm表征,則:

式中:mn為單個(gè)藥片包衣質(zhì)量(kg):〈為單位時(shí)間內(nèi)的包衣增重(kg/s),即接受霧滴的質(zhì)量:7rts為該藥片經(jīng)過(guò)噴霧區(qū)域的總停留時(shí)間(s)。

式中:am和arts分別為藥片包衣增重和噴霧區(qū)停留時(shí)間的標(biāo)準(zhǔn)差:μm和μrts為藥片包衣增重和噴霧區(qū)停留時(shí)間的平均值(s):RsD是噴霧區(qū)停留時(shí)間的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差。

本次仿真模型采用某3++型包衣機(jī)的滾筒,通過(guò)擴(kuò)展直筒長(zhǎng)度,獲得型號(hào)為0d+e0d7的8個(gè)滾筒模型,其長(zhǎng)徑比分別為+~46、+~66、+~92、1~1、1~3、1~5、1~7、2~3,如圖1所示。

首先分析滾筒長(zhǎng)徑比的影響,故滾筒暫不配備獎(jiǎng)葉和攪拌筋,轉(zhuǎn)速設(shè)置為6r/mi1,由于模型較大,計(jì)算時(shí)間設(shè)置為6+s。

在片床表面劃定一個(gè)特殊區(qū)域,如圖2中橙色區(qū)域所示,定義為spray-arta區(qū)域,模擬真實(shí)包衣過(guò)程中的噴霧帶,其寬度設(shè)置為5+mm,長(zhǎng)度橫穿整個(gè)片床,深度覆蓋1~3層顆粒厚度。該選區(qū)的功能,是記錄每個(gè)時(shí)間點(diǎn)經(jīng)過(guò)該區(qū)域內(nèi)的顆粒的ID號(hào)。通過(guò)統(tǒng)計(jì)各顆粒出現(xiàn)在噴霧區(qū)的頻次,計(jì)算顆粒在噴霧區(qū)的停留時(shí)間密度函數(shù),繼而獲得藥片的噴霧停留時(shí)間分布曲線和包衣質(zhì)量變異系數(shù)CVm。

圖2噴霧區(qū)示意圖

2結(jié)果分析

2.1滾筒長(zhǎng)徑比對(duì)包衣均勻性的影響

圖3顯示的是各滾筒的片床在噴霧區(qū)的停留時(shí)間分布RTD(ResidenceTimeDistribution)曲線,曲線近似為正態(tài)分布曲線,圖右上角表格為統(tǒng)計(jì)顆粒的總占比;圖4為各片床內(nèi)30000個(gè)顆粒的包衣增重的變異系數(shù)CVm。由統(tǒng)計(jì)顆粒占比可知,在無(wú)攪拌獎(jiǎng)葉的作用下,60s模擬時(shí)間內(nèi),ld0~ld7的藥片均沒(méi)有完全通過(guò)接受?chē)婌F,但隨著長(zhǎng)徑比的增大,接受?chē)婌F的顆粒比例逐漸增加,ld7滾筒內(nèi)經(jīng)過(guò)噴霧區(qū)的顆粒比例達(dá)99.92%,約為1d0滾筒接受?chē)婌F顆粒占比的2倍,說(shuō)明在相同的滾筒線速度下,大長(zhǎng)徑比滾筒片床運(yùn)動(dòng)的循環(huán)性較好,混合能力也更強(qiáng)。

此外,觀察各曲線對(duì)應(yīng)的期望值(曲線中值)可知,藥片在噴霧區(qū)的停留時(shí)間與滾筒長(zhǎng)徑比成正相關(guān)。即包衣總時(shí)間不變的情況下,滾筒長(zhǎng)徑比越大,單個(gè)藥片接受?chē)婌F的時(shí)間越長(zhǎng)。因而,理論上,增大包衣滾筒長(zhǎng)徑比的同時(shí),可通過(guò)增大噴霧流量來(lái)縮短包衣總時(shí)間,提高單批次包衣效率。

圖4為包衣質(zhì)量的變異系數(shù)Cvm,數(shù)值越小,則片間增重越均勻,分析可知,大長(zhǎng)徑比的滾筒可大幅提高包衣增重的片間均勻度。綜上分析,單純地增大滾筒長(zhǎng)徑比,在設(shè)備工藝條件允許的情況下,可大幅提高包衣質(zhì)量和效率。

更進(jìn)一步,分析獎(jiǎng)葉對(duì)包衣過(guò)程的作用,在上述模擬計(jì)算的基礎(chǔ)上,為1d0滾筒模型增加4片板式獎(jiǎng)葉,標(biāo)記為1d0一P,以同樣的模擬方法計(jì)算并繪制藥片在噴霧區(qū)的RTD曲線,如圖5所示。

分析可知,與1d0曲線相比,獎(jiǎng)葉的加入會(huì)小幅增加藥片在噴霧區(qū)的停留時(shí)間的期望值,但與1d7曲線相比可知,長(zhǎng)徑比對(duì)包衣效率的影響作用更為顯著:然而1d0一P曲線"瘦高"的形狀表明,獎(jiǎng)葉的加入是有利于提高包衣質(zhì)量均勻性的。

2.2大長(zhǎng)徑比滾筒包衣過(guò)程中片間均勻度的變化

上述關(guān)于噴霧區(qū)停留時(shí)間的分析,是基于同一包衣總時(shí)間比較的。然而,包衣過(guò)程是個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程,為研究時(shí)間維度上的噴霧區(qū)停留時(shí)間分布情況,選取1d3和1d7滾筒模型,將計(jì)算時(shí)間調(diào)整為1500s,按時(shí)間節(jié)點(diǎn)提取數(shù)據(jù),繪制成1d7的系列RTD曲線(圖6),并繪制二者包衣質(zhì)量變異系數(shù)Cvm和標(biāo)準(zhǔn)差ares隨時(shí)間的變化曲線(圖7)。

由圖6可知,隨著包衣時(shí)間的延長(zhǎng),1d7噴霧區(qū)域的RTD曲線的期望值逐漸增大,即片床接受的噴霧量逐漸累積,藥片表面膜衣厚度逐漸變大。

然而,隨著包衣時(shí)間的延長(zhǎng),曲線形狀是向期望值兩側(cè)擴(kuò)散的。結(jié)合圖7中ares的變化趨勢(shì),說(shuō)明顆粒接受?chē)婌F的時(shí)間逐漸分化,分布不再集中,這種現(xiàn)象看似對(duì)包衣質(zhì)量的影響是負(fù)面的。

分析認(rèn)為,rres的變化是滾筒結(jié)構(gòu)造成的。因?yàn)椴煌Y(jié)構(gòu)的滾筒對(duì)片床的翻轉(zhuǎn)作用的差異是很大的,片床在任一時(shí)刻出現(xiàn)的滑移、滯流等運(yùn)動(dòng)缺陷,在整個(gè)包衣時(shí)間維度上都是累積的。顆粒間在噴霧區(qū)的RTD差異必然會(huì)呈現(xiàn)逐漸增大的趨勢(shì)。然而,實(shí)際生產(chǎn)中,藥片的包衣增重的評(píng)價(jià)參數(shù)是變異系數(shù)CVm。

在對(duì)比不同批次、不同產(chǎn)量的包衣增重均勻度時(shí),變異系數(shù)可以消除尺度和量綱上的差異,使評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)統(tǒng)一量化。即,隨著噴霧的不斷累積,薄膜平均厚度的增長(zhǎng)會(huì)消除標(biāo)準(zhǔn)差的偏差。

因此,變異系數(shù)CVm隨包衣時(shí)間的變化與標(biāo)準(zhǔn)差rres的變化趨勢(shì)相悖,也符合"以時(shí)間彌補(bǔ)質(zhì)量"的包衣工藝經(jīng)驗(yàn)。

圖8是1d3和1d7的包衣增重變異系數(shù)CVm隨包衣時(shí)間的變化曲線,二者均出現(xiàn)逐漸變緩的形態(tài),這與前文提到的CVm與包衣時(shí)間的平方根成反比[4]的結(jié)論基本一致。ld7的變異系數(shù)較小,說(shuō)明大長(zhǎng)徑比的滾筒的片間增重更為均勻,這也驗(yàn)證了2.1分析所得的結(jié)論。

3結(jié)論

本文采用離散元模擬方法,對(duì)薄膜包衣過(guò)程進(jìn)行模擬,分析了滾筒的長(zhǎng)徑比對(duì)藥片片間增重均勻性的影響作用,并研究了包衣過(guò)程中包衣質(zhì)量的變化規(guī)律,得出以下結(jié)論:

(1)產(chǎn)量恒定的情況下,增大包衣滾筒的長(zhǎng)徑比,會(huì)改善片床運(yùn)動(dòng)循環(huán)性,提高片床的混合效率:同時(shí),可延長(zhǎng)藥片在噴霧區(qū)域停留的整體時(shí)間,有助于提高藥片增重的均勻性。在該滾筒的實(shí)際包衣中,可通過(guò)提高噴霧流量,來(lái)縮短包衣總時(shí)間。

(2)受制于滾筒或獎(jiǎng)葉結(jié)構(gòu),片床在噴霧區(qū)的停留時(shí)間分布差異會(huì)逐漸增大,但隨著包衣時(shí)間的延長(zhǎng),變異系數(shù)會(huì)逐漸降低并趨于穩(wěn)定,達(dá)到合格的增重均勻度,該結(jié)論與包衣工藝經(jīng)驗(yàn)相符。

(3)在滾筒長(zhǎng)徑比不變的情況下,配置結(jié)構(gòu)合理的獎(jiǎng)葉,可使藥片在噴霧區(qū)的停留時(shí)間分布更為集中。

上述相關(guān)結(jié)論與包衣工藝實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)論相近,驗(yàn)證了本文采用的模擬統(tǒng)計(jì)方法是可行的。利用該方法,可對(duì)包衣滾筒、獎(jiǎng)葉等結(jié)構(gòu)合理性進(jìn)行量化評(píng)估,為未來(lái)薄膜包衣設(shè)備的發(fā)展提供有效的理論支撐。