竊聽大腦
想象有一臺由860億個交換機組成的便攜式計算機，其復雜的通用智能足以構建一個太空文明，但重量僅為1.2至1.3千克，功耗僅20瓦，并且移動時會像果凍一樣抖動。現(xiàn)在，人腦中就有這種機制。這是生物進化的驚人成就。但我們并沒有相關藍圖。現(xiàn)在設想一下，要怎樣在無法觀察其微電路活動的情況下，弄清楚這一生物電子學奇跡的工作原理。這就像要求微電子工程師在不使用數(shù)字邏輯探針的情況下，對最先進處理器上運行的架構、微碼和操作系統(tǒng)進行逆向工程，這幾乎是一項不可能完成的任務。因此，我們很容易理解為什么人類大腦（甚至是老鼠和更簡單生物的大腦）的許多運作細節(jié)仍然如此神秘，甚至對神經(jīng)科學家來說也是如此。人們通常認為技術屬于應用科學，但腦科學研究本質上屬于應用傳感器技術。發(fā)明的每一種測量大腦活動的新方法（包括頭皮電極、磁共振成像和植入大腦皮層表面的微芯片）都為了解我們所有器官中最復雜、最人性化的結構帶來了重大幫助。大腦本質上是一個電器官，這一事實加上它的膠狀稠度帶來了一個棘手的技術問題。2010年，我與霍華德?休斯醫(yī)學研究所（HHMI）的頂尖神經(jīng)科學家開會探討了如何利用先進的微電子技術發(fā)明一種新型傳感器。我們的目標是：在任何給定的極少量腦組織中，同時監(jiān)聽成千上萬個神經(jīng)元之間的電對話。
霍華德·休斯醫(yī)學研究所的高級科學家蒂莫西?D.哈里斯（Timothy D. Harris）告訴我，對于自由運動的動物體內(nèi)局部神經(jīng)回路，“我們需要記錄每個神經(jīng)元的每一次尖峰?！边@意味著要打造一根長度足以到達這個思考器官任何部位的數(shù)字探針，且該探針要足夠細，在進入過程中不破壞脆弱的組織。探針還需要非常耐用，以便在大腦指導身體完成復雜行為時，它能夠在數(shù)周甚至數(shù)月內(nèi)留在原處不動并可靠地進行記錄。
對電氣工程師來說，滿足這些要求是一項難以完成的任務。但一支由工程師、神經(jīng)科學家和軟件設計師組成的全球多學科團隊經(jīng)過十幾年的研發(fā)，終于挑戰(zhàn)成功，開發(fā)出了一款非凡的新工具，目前全球數(shù)百個實驗室都在使用該工具。作為比利時領先的納米電子獨立研發(fā)機構微電子研究中心（Imec）的首席科學家，我看到了將先進半導體技術擴展到生物醫(yī)學和腦科學新領域的機遇。對這個雄心勃勃的項目進行技術方面的設計和指導是我職業(yè)生涯的高光時刻之一。我們把這個系統(tǒng)命名為Neuropixels，因為它的功能類似于成像設備，但它記錄的是電場而不是光子場。早期試驗已經(jīng)在進行中，包括一些在人類身上開展的試驗，它們有助于探索有關大腦的古老問題?？诳屎宛囸I等生理需求如何產(chǎn)生驅動力？是什么調節(jié)著對生存至關重要的行為？我們的神經(jīng)系統(tǒng)如何在物理環(huán)境中定位一個人的位置？這些初步研究取得的成功讓我們相信，Neuropixels正在加快神經(jīng)科學的發(fā)展，它將更快地幫助我們洞悉一系列廣泛的正常行為，并有可能為癲癇和帕金森病等腦部疾病提供更好的治療辦法。與4年前生產(chǎn)的最初系統(tǒng)相比，去年演示的2.0版本將傳感器數(shù)量增加了約1個數(shù)量級。它為未來的腦機接口鋪平了道路，也許能夠讓癱瘓的人以接近正常對話的速度進行交流。3.0版本已在早期開發(fā)中，我們相信Neuropixels正站在能力指數(shù)級增長道路的起點，如同摩爾定律一樣。
20世紀50年代，研究人員使用了一種原始的電子傳感器來尋找導致帕金森病的神經(jīng)元。之后的70年里，這項技術取得了長足進步，經(jīng)過微電子革命，從接收神經(jīng)元發(fā)出的微小電壓尖峰的電極，到增強信號和降低噪聲的放大器和數(shù)字轉換器，再到為探針供電并輸出數(shù)據(jù)的細線，組成大腦探針的所有組件都微型化了。2010年，我開始與HHMI神經(jīng)科學家合作時，由NeuroNexus和Blackrock Neurotech制造的最好的電生理探針可以一次記錄大約100個神經(jīng)元的活動。但它們只能監(jiān)測大腦表面附近皮質區(qū)域的細胞。因此，淺層傳感器無法進入大腦深層區(qū)域，如控制饑餓、口渴、睡眠、疼痛、記憶、情緒和其他重要感知和行為的下丘腦、丘腦、基底神經(jīng)節(jié)和邊緣系統(tǒng)等。Plexon等公司制造的探針可以進入大腦深處，但僅能同時采樣10到15個神經(jīng)元。因此，我們設定了一個大膽的目標：將這一數(shù)字提高一到兩個數(shù)量級。
為了解大腦回路的工作原理，我們非常需要記錄活體動物體內(nèi)成百上千個神經(jīng)元在交換信息時的個體急速活動。頭骨上的外部電極沒有足夠的空間分辨率，而功能性磁共振技術達不到記錄快速變化的信號所需的速度。竊聽這些對話需要在對話發(fā)生的空間中進行，我們需要一種方法，使成千上萬個與神經(jīng)元垂直柱直接接觸，把微米大小的電極放在大腦中的任何地方。（神經(jīng)科學家偶然發(fā)現(xiàn)，當大腦區(qū)域處于活動狀態(tài)時，相關信號會在垂直和水平方向通過該區(qū)域。）
這些功能目標促使我們的設計朝著裝有電子傳感器的細長硅柄方向發(fā)展。然而，我們很快就意識到，我們面臨著一個關鍵的材料問題。我們需要使用Imec的互補金屬氧化物半導體（CMOS）制造廠來大規(guī)模生產(chǎn)數(shù)千種復雜器件，以便讓研究實驗室能夠負擔得起。但兼容CMOS的電子器件在進行高密度封裝時非常硬。相比之下，大腦則具有希臘酸奶般的彈性。如果把一把細面條插入酸奶中，然后搖晃幾次，你就會發(fā)現(xiàn)問題所在。如果面太濕，它就會在進入時彎曲，或者根本進不去。如果太干，它就會斷裂。我們該如何制造既能夠在進入時保持筆直，同時又具有足夠的彈性，可以在晃動的大腦中保持幾個月完好無損，而且不會損傷鄰近腦細胞的直柄探針？腦生物學專家建議我們用金或鉑做電極，用有機金屬聚合物做直柄。但這些材料無法與先進的CMOS制造工藝兼容。經(jīng)過一些研究和大量工程設計后，我的Imec同事希爾科?穆薩（Silke Musa）發(fā)明了一種氮化鈦，這是一種可以與CMOS制造廠和動物大腦兼容的極為堅韌的電陶瓷。這種材料有孔隙，因此阻抗低；這一特質也非常有助于電流進入和清除信號，且不會加熱附近的細胞、產(chǎn)生噪聲和破壞數(shù)據(jù)。得益于大量的材料科學研究和從微電子機械系統(tǒng)（MEMS）借用的一些技術，我們現(xiàn)在能夠控制直柄和氮化鈦電極沉積和蝕刻過程中產(chǎn)生的內(nèi)應力，使直柄始終保持幾乎完美的直度，盡管它只有23微米厚。每個探針包含4根平行的直柄，每根直柄上密布著1280個電極。1厘米長的探針足以到達小鼠大腦中的任何位置。2021年發(fā)表的小鼠研究表明，Neuropixels 2.0設備可以在不影響小鼠生活的情況下連續(xù)6個月從相同神經(jīng)元收集數(shù)據(jù)。
兼容CMOS的直柄的彈性和腦組織的彈性相差千倍，這在我們的長期研究中提出了另一個重要問題：當探針不可避免地相對于移動的大腦變換位置時，要如何繼續(xù)跟蹤各個神經(jīng)元？神經(jīng)元大小為20～100微米，而每個方形像素（我們這樣稱呼電極）的直徑為15微米，小到足以記錄單個神經(jīng)元的孤立活動。但經(jīng)過6個月的推擠，探針整體會在大腦內(nèi)移動500微米。在這段時間內(nèi)，任一特定像素都可能會觀察到幾個神經(jīng)元出現(xiàn)又消失。
每根直柄上的1280個電極均可單獨尋址，4根平行直柄可為我們提供一個有效的2D讀數(shù)，這與CMOS相機圖像非常類似，也是Neuropixels名字的靈感來源。這種相似性讓我意識到，神經(jīng)元相對于像素的移動問題恰好與圖像穩(wěn)定類似。就像一臺搖搖晃晃的相機拍攝的對象一樣，大腦中神經(jīng)元的電行為是相互關聯(lián)的。我們可以采用多年前為解決相機抖動而開發(fā)的知識和算法，解決探針抖動問題。隨著穩(wěn)定軟件的激活，當神經(jīng)回路在任一或全部4根直柄間移動時，我們現(xiàn)在能夠應用自動校正。2.0版本將前級探頭（位于頭骨外的電路板，用于控制植入的探針和輸出數(shù)字化數(shù)據(jù)）縮小到了拇指指甲大小。現(xiàn)在，1個前級探頭和1個底座可以容納2個探針，每個探針延伸出4根直柄，總共可支持10240個記錄電極。Neuropixels的用戶基礎也在快速增長，由用戶編寫的控制軟件和應用程序可以對從探針碰觸的成千上萬個神經(jīng)元中任意選擇的768個不同神經(jīng)元的放電活動進行30千赫的實時采樣。這種高采樣率是CMOS成像芯片每秒60幀記錄速度的500倍，可產(chǎn)生大量數(shù)據(jù)，但這些設備還無法捕獲它接觸到的每個神經(jīng)元的活動。計算技術的不斷進步將幫助我們解決這項技術未來幾代中的帶寬限制問題。
短短4年內(nèi)，我們的像素密度幾乎翻了一番，我們可以同時記錄的像素數(shù)量也翻了一番，并且像素總數(shù)增加了10倍以上，而外部電子設備的尺寸卻縮小了一半。商業(yè)規(guī)模的CMOS和MEMS制造工藝的使用在很大程度上推動了我們?nèi)〉媚柖墒竭M步的速度，而且這一趨勢還在延續(xù)。下一代Neuropixels 3.0已經(jīng)在開發(fā)中，預計將于2025年左右發(fā)布，依然保持了四年一代的節(jié)奏。預計3.0版本的像素數(shù)量將再次猛增，可竊聽5萬到10萬個神經(jīng)元。我們還打算增加探針，并將輸出帶寬增加2倍或3倍，同時將底座縮小至原來的1/2。就像半導體行業(yè)早期的微芯片一樣，我們很難預測Neuropixels技術的所有應用場景。自2017年以來，這一技術得到了越來越多的應用。現(xiàn)在，全球有650多家實驗室的研究人員正在使用Neuropixels設備，而且出現(xiàn)了一個蓬勃發(fā)展的開源社區(qū)，正在為其開發(fā)應用程序。如雨后春筍般涌現(xiàn)的各種項目很有趣：例如，西雅圖的艾倫腦科學研究所最近使用Neuropixels為參與視覺感知的10萬多個神經(jīng)元創(chuàng)建了一個活動數(shù)據(jù)庫，而斯坦福大學的一個研究小組使用了這款設備來繪制小鼠大腦34個不同部位的口渴感知表現(xiàn)。我們已經(jīng)開始制造長達5厘米的探針，并確定了15厘米探針的開發(fā)路徑，這個長度足以到達人腦的中心。Neuropixels在人類身上進行的初次試驗取得了成功，預計該設備很快就能以10微米的精度更好地定位植入式刺激器，減輕帕金森病引起的震顫。很快，這些設備也可能有助于確定癲癇患者大腦中導致癲癇發(fā)作的區(qū)域，以便通過矯正手術準確地消除問題部位而不碰觸其他區(qū)域。這項技術的未來幾代可以作為傳感器發(fā)揮關鍵作用，幫助那些因神經(jīng)退行性疾病或創(chuàng)傷性損傷“閉鎖”的人以接近正常對話的速度進行交流。每年，全世界約有6.4萬人患上運動神經(jīng)元疾病，這是導致這種情況的更常見原因之一。雖然要發(fā)揮Neuropixels在這一關鍵應用中的潛力還需要做很多工作，但我們相信，快速且實用的大腦通信將需要長時間地精確監(jiān)測大量神經(jīng)元活動。從濕件到硬件的電氣化模數(shù)接口由來已久。神經(jīng)科學和微電子工程的進步與融合讓我們終于有了一種工具，可以開始對神奇的大腦進行逆向工程。
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