引言

無菌藥品生產(chǎn)往往需要配制系統(tǒng)的支持，配制系統(tǒng)是把原料藥加入工藝用水等物料中，經(jīng)多相混合、冷卻或加熱、除菌過濾、均質(zhì)等過程，配制成符合要求濃度的藥液，其中藥液可指水溶性、脂溶性、微乳、凝膠劑、膏劑等物料。對(duì)于配制系統(tǒng)設(shè)備而言，通常包括濃/稀配罐、預(yù)制罐、混合罐、均質(zhì)罐、緩沖罐、過濾器、管路等。按法規(guī)要求，無菌藥品生產(chǎn)有一個(gè)批次清場(chǎng)的CIP（在線清洗）/SIP（在線滅菌）過程，通常配制系統(tǒng)只配一路CIP/SIP管路，系統(tǒng)清場(chǎng)要等產(chǎn)品灌裝全部完畢才能進(jìn)行。整系統(tǒng)CIP/SIP是從第一個(gè)罐體噴淋球采用清洗工藝用水洗清后再壓入后續(xù)各罐，直到灌裝機(jī)緩沖罐為止，然后再將純蒸汽從第一個(gè)罐體壓入，再分別壓入后續(xù)各罐，直到灌裝機(jī)緩沖罐為止。

這種無菌藥品配制系統(tǒng)優(yōu)點(diǎn)在于系統(tǒng)簡單且易控制，缺點(diǎn)是只適應(yīng)水溶性物料配制與間隙性生產(chǎn)模式。若為高產(chǎn)量項(xiàng)目，配制罐規(guī)格往往會(huì)放大，造成配制間面積大，CIP/SIP時(shí)工藝用水與純蒸汽耗量大，生產(chǎn)率極低，一個(gè)班次只能生產(chǎn)一批次產(chǎn)品。同時(shí)，批次生產(chǎn)之間等候時(shí)間長（因CIP/SIP有一定周期），存在兩次等候生產(chǎn)的情況，即灌裝等配制，下次配制需等灌裝完，浪費(fèi)大量時(shí)間。

為提高無菌藥品生產(chǎn)率，在確保CIP/SIP合規(guī)的前提下，極需研制一種簡捷、方便使用的連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)。

本文將從連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)方案特點(diǎn)、設(shè)計(jì)要點(diǎn)、相關(guān)控制等方面作一探討，旨在提高帶CIP/SIP配制系統(tǒng)的生產(chǎn)率。

1連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)方案

1.1連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)方案的主要思路

連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)方案的主要思路是以共同CIP/SIP模塊為基礎(chǔ)，將原整體式配制系統(tǒng)進(jìn)行分段，分段后，前段配制后且全壓入后段罐時(shí)，前段罐體就可進(jìn)行CIP/SIP，同樣后段的配制與罐體配制、CIP/SIP也依此法進(jìn)行。此分段可依工藝要求、罐體容積等實(shí)際情況分為兩段或N段。

1.2連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)方案的參考實(shí)例

本文以分兩段的一種連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)為例闡述具體方案，生產(chǎn)產(chǎn)品為無菌凝膠制劑。1.2.1配制工藝簡介

某無菌凝膠制劑配制工藝如圖1所示。

1.2.2無菌凝膠體連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)方案

如圖2所示，無菌凝膠體連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)包括A罐、B罐、C罐、D罐、潔凈壓縮空氣管路PA、純蒸汽管路PS、注射用水管路WFI、排水管DR、電導(dǎo)率儀AET、溫度傳感器TE、支管L、泵K、快裝式軟管M、閥a1/a2/a3/a4、閥b1/b2/b3/b4/b5、閥c1/c2/c3/c4/c5、底閥d1/d2/d3、閥e1/e2、閥f、閥g、閥h1/h2。其中，A罐、B罐為帶攪拌、噴淋球、夾套的反應(yīng)罐，C罐為帶內(nèi)攪拌/外刮板、乳化、抽真空、噴淋球、夾套的反應(yīng)罐，D罐為帶噴淋球、夾套的貯罐。

1.2.3無菌凝膠體連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)生產(chǎn)過程

1.2.3.1配制

全部閥件處于關(guān)閉狀，分別在A罐、B罐中投入藥物，打開閥a1/a2，按工藝要求加入注射用水WFI，關(guān)閉閥a1/a2，攪拌。預(yù)制凝膠體后，打開閥c1/c2，并將閥d1/d2換向至壓料方向，將預(yù)制的凝膠體用潔凈壓縮空氣PA壓入C罐中，關(guān)閉閥c1/c2與閥d1/d2。

隨后，打開閥a3，按工藝加入注射用水WFI，關(guān)閉閥a3，進(jìn)行攪拌、均質(zhì)與真空脫泡。膠體配制后，打開閥c3，將閥d3換向至壓料方向，打開閥e1/e2，打開泵K，通過潔凈壓縮空氣PA壓入與泵K的作用，將凝膠體打入D罐內(nèi)，關(guān)閉閥c3、閥d3、閥e1/e2與泵K。

1.2.3.2系統(tǒng)前端CIP/SIP

打開閥a1/a2/a3，分別向A罐、B罐、C罐內(nèi)注入注射用水WFI，到液位后，關(guān)閉閥a1/a2/a3，分別對(duì)A罐、B罐、C罐進(jìn)行邊攪拌邊浸泡。一段時(shí)間后，將閥d1/d2換向至壓料方向，將閥d3與排水管DR接通，打開閥c1/c2，將A罐、B罐內(nèi)浸泡水用潔凈壓縮空氣PA壓入C罐中，關(guān)閉閥c1/c2。此時(shí)，C罐中浸泡水加之A罐、B罐壓入的浸泡水通過閥d3放入排水管DR’關(guān)閉閥d1/d2/d3。

進(jìn)行分隔’將支管L下方向閥e1開啟（e2閉合）’且打開閥g。

隨后’打開閥a1/a2/a3/a5’分別向A罐、B罐、C罐、支管L內(nèi)注入注射用水WFI。同時(shí)’閥h2處于關(guān)閉狀’閥d1/d2換向至壓料方向’將閥d3與排水管DR接通’打開閥c1/c2’將A罐、B罐內(nèi)精漂水用潔凈壓縮空氣PA壓入C罐中’此時(shí)C罐中水加之A罐、B罐精漂水通過閥d3放入排水管DR。同時(shí)’支管L（含下旁路）內(nèi)通過注入注射用水WFI進(jìn)行漂洗。兩處出水通過管路經(jīng)過電導(dǎo)率儀AET’測(cè)得CIP終淋水在線電導(dǎo)率小于等于中國藥典[1]對(duì)注射用水要求時(shí)’判定CIP結(jié)束。關(guān)閉閥c1/c2’關(guān)閉閥a1/a2/a3/a5’關(guān)閉閥h1同時(shí)開啟閥h2’將閥d1/d2換向至與排水管DR接通’將A罐、B罐、C罐、支管L內(nèi)水放盡’關(guān)閉閥d1/d2/d3與閥h2。

在分隔狀態(tài)下’即將支管L下方向閥e1開啟（e2閉合）時(shí)’先將閥d1/d2/d3換向至壓料方向’打開閥件b1/b2/b3/b5’分別向A罐、B罐、C罐、支管L內(nèi)注入純蒸汽PS’保壓達(dá)到滅菌工藝要求后’通過多處溫度傳感器TE判定，當(dāng)管路溫度傳感器TE（最小值）達(dá)到（121+1）節(jié)時(shí)，計(jì)時(shí)30 min。關(guān)閉閥b1/b2/b3/b5，隨后將閥d1/d2/d3換向至與排水管DR接通，并將閥件g打開，放盡冷凝水。最后，關(guān)閉所有閥。

1.2.3.3系統(tǒng)后端CIP/SIP

將接在灌裝機(jī)分配器站的快裝式軟管M拆下，接在排水管DR的軟管接頭J上。

進(jìn)行分隔，將支管L下方向閥件e2開啟（e1閉合），且打開閥件g。

接著，打開閥a4，向D罐內(nèi)注入注射用水WFI，到液位后，關(guān)閉閥a4，對(duì)D罐進(jìn)行邊攪拌邊浸泡。一段時(shí)間后，打開閥f，將D罐浸泡水通過閥f放入排水管DR，關(guān)閉閥f。

然后，閥h2處于關(guān)閉狀，先打開閥a4/a5，分別向D罐、支管L內(nèi)注入注射用水WFI。此時(shí)，D罐內(nèi)精漂水通過閥f放入排水管DR。同時(shí)，支管L（含下旁路）內(nèi)通過注入注射用水WFI進(jìn)行漂洗，并打開泵K，打入D罐內(nèi)，通過閥f放入排水管DR。出水通過管路經(jīng)過電導(dǎo)率儀AET，測(cè)得CIP終淋水在線電導(dǎo)率小于等于中國藥典對(duì)注射用水要求時(shí)，判定CIP結(jié)束。結(jié)束后，關(guān)閉閥a4/a5，將D罐、支管L內(nèi)水放盡，關(guān)閉閥f與閥g。

在分隔狀態(tài)下，即將支管L下方向閥e2開啟（e1閉合）時(shí)，打開閥b4/b5，分別向D罐、支管L內(nèi)注入純蒸汽PS，保壓達(dá)到滅菌工藝要求后，通過多處溫度傳感器TE判定，當(dāng)管路溫度傳感器TE（最小值）達(dá)到（121+1）節(jié)時(shí)，計(jì)時(shí)30 min，關(guān)閉閥b4/b5。將閥f與閥g打開，放盡冷凝水。最后關(guān)閉所有閥。

2連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)特點(diǎn)

相對(duì)于整套CIP/SIP配制系統(tǒng)（即從第一配制單元到使用點(diǎn)整體CIP/SIP）而言，連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)有著以下特點(diǎn)。

2.1增產(chǎn)

相對(duì)于整套CIP/SIP配制系統(tǒng)（即從第一配制單元到使用點(diǎn)整體CIP/SIP）而言，系統(tǒng)清場(chǎng)時(shí)，不必等產(chǎn)品灌裝全部完畢才開始，可分段進(jìn)行CIP/SIP，即可以做到哪段配制結(jié)束，物料壓入后段時(shí)，此段就可CIP/SIP。此種系統(tǒng)利用分段支路，將不連續(xù)配制變?yōu)橄鄬?duì)連續(xù)，操作工等候時(shí)間相對(duì)減少，提高了工作效率，同時(shí)也增加了產(chǎn)能。以一個(gè)班次為例，此種系統(tǒng)可提高一倍的產(chǎn)能。

2.2靈活

相對(duì)于整套CIP/SIP配制系統(tǒng)（即從第一配制單元到使用點(diǎn)整體CIP/SIP）而言，系統(tǒng)分隔后，其所配容器相對(duì)小，配制間面積也小（空調(diào)機(jī)組也?。?，在節(jié)省一次性投資的同時(shí)，也節(jié)約了C級(jí)區(qū)域的運(yùn)行費(fèi)用。

靈活性的另一個(gè)體現(xiàn)在于，此種系統(tǒng)可分段也可切換到整體（不分段），以適應(yīng)多樣性物料的配制需求。

2.3可控

相對(duì)于整套CIP/SIP配制系統(tǒng)（即從第一配制單元到使用點(diǎn)整體CIP/SIP）而言，此種系統(tǒng)在排水末端增加了電導(dǎo)率儀，以終淋水電導(dǎo)率設(shè)定值為依據(jù)判斷清潔合格并放行，一改取樣后離線送檢等候時(shí)間與清潔不合格重洗的數(shù)據(jù)不可控局面，使得清潔數(shù)據(jù)可控可追溯。

3連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)設(shè)計(jì)要點(diǎn)，首先是分隔支路即前后段的共用系統(tǒng)，靠閥開閉來分段，CIP/SIP時(shí)不管是前段還是后段，均需進(jìn)行CIP/SIP。

其次，所形成的系統(tǒng)應(yīng)注意以下問題[2]：

（1）CIP系統(tǒng)流體不平衡。通常，CIP回流泵的流量低于CIP供應(yīng)泵，會(huì)造成被清洗設(shè)備內(nèi)部積液，積液內(nèi)殘留的污垢會(huì)不斷累積，并附著于設(shè)備內(nèi)表面。

（2）CIP系統(tǒng)供應(yīng)泵能力不足，或CIP輸送管徑選擇過小，會(huì)造成流量不足，從而使污垢無法徹底去除。

（3）CIP系統(tǒng)所使用的各類閥門包括取樣閥不是衛(wèi)生型，閥件結(jié)構(gòu)本身有盲區(qū)。

（4）CIP管路設(shè)計(jì)或安裝上存在固有的衛(wèi)生死角（如T型死角、變徑死角等）。

（5）CIP系統(tǒng)的閥門安裝位置錯(cuò)誤，造成清洗盲區(qū)。

（6）CIP清洗噴嘴選型或制造缺陷，會(huì)造成噴淋不能實(shí)現(xiàn)全覆蓋，或在結(jié)束噴淋后，不能自行排放而形成內(nèi)部積液。

（7）罐體內(nèi)表面未經(jīng)鈍化處理，造成“點(diǎn)蝕”類盲區(qū)；罐體加工焊縫粗糙，未經(jīng)有效的打磨與拋光處理。

（8）排污管路設(shè)計(jì)不合理，造成排污死角。

4連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)相關(guān)控制

連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)的相關(guān)控制可采用PLC或IPC（工控機(jī)），現(xiàn)以IPC為例，簡述控制方案。

菜單要點(diǎn)：（1）設(shè)置：基本設(shè)置、高級(jí)設(shè)置、項(xiàng)目管理；（2）操作：手動(dòng)操作、自動(dòng)操作、CIP/SIP；（3）記錄：報(bào)警記錄、日志記錄、報(bào)表、數(shù)據(jù)管理。

控制功能如表1所示。

5結(jié)束語

本文從傳統(tǒng)整體配制系統(tǒng)（只配一路CIP/SIP）不完善之處入手，介紹了一種連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)方案，并結(jié)合實(shí)例對(duì)其特點(diǎn)、設(shè)計(jì)要點(diǎn)、相關(guān)控制進(jìn)行了分析和探討，得出以下結(jié)論：本文所述連續(xù)生產(chǎn)型帶CIP/SIP配制系統(tǒng)具有增產(chǎn)、靈活與可控的優(yōu)勢(shì)，可供相關(guān)配制生產(chǎn)參考。