為提高臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量，CFDA最近推出對已申報的臨床藥物數(shù)據(jù)的進(jìn)行自查核查。我們理解自查核查分2個方面 (圖1)，一是對藥物自身，另一是對臨床中心進(jìn)行自查核查。對藥物的要保證有效性及安全性。對臨床中心，尤其是參與性，入組率有異常及臨床組長所在的臨床中心進(jìn)行額外檢查：參與性包括篩選成功率和試驗(yàn)脫落率高于常規(guī)，入組率包括入組速度及人數(shù)超常。

本文要描述的是用臨床藥物統(tǒng)計中的基于風(fēng)險的監(jiān)查來比較安全性、參與性和入組規(guī)律來分析入組速度及人數(shù)。同時可以關(guān)注臨床組長所在的臨床中心，觀察其安全性，參與性和入組率是否異常。另外，由于各個藥物的有效性的檢測方法各有不同，在此文中就不做討論。

圖1. 藥物和臨床中心的自查核查

基于風(fēng)險的監(jiān)查(RBM： Risk-Based Monitoring)以中心化和非現(xiàn)場的方式整體全面的監(jiān)查重要的臨床研究指標(biāo)， 然后用相應(yīng)的現(xiàn)場監(jiān)查去支持臨床中心的操作， 受試者的安全和數(shù)據(jù)的質(zhì)量。其宗旨是及時發(fā)現(xiàn)臨床中心具體問題， 提高效率，降低成本?；陲L(fēng)險的監(jiān)查一經(jīng)提出，受到業(yè)內(nèi)各方，尤其是藥廠的支持和使用。

RBM有3個部分組成 (圖2) 。第一部分是是要設(shè)置風(fēng)險指標(biāo)，包括安全性，數(shù)據(jù)質(zhì)量， 篩選，入組，脫落，研究人員，中心Facilities和供給及必須的文件。各個指標(biāo)將風(fēng)險分為3檔，并以3種顏色來代表：低(綠)，中(黃)，高(紅)。本文以CDISC標(biāo)準(zhǔn)化的數(shù)據(jù)為例，所需指標(biāo)在CDISC的不同的域中, 如：不良反應(yīng) (AE： Adverse Event), 人口學(xué) (DM Demographics)， 處置(DS Disposition)，受試者訪問 (SV： Subject Visits)，暴露(EX： Exposure), 方案偏離 ，(PD： Protocol Deviations)，未達(dá)標(biāo)的包含/不包含的閾值 (Inclusion/Exclusion Criterion Not Met)and ADSL。 因?yàn)榈停?，?種風(fēng)險是以綠，黃，紅來表示，其評價結(jié)果就稱為交通紅綠燈系統(tǒng)。風(fēng)險的結(jié)果可在表格中用3色表示 (圖4)，地圖中顯示 (圖5-10)及分布圖來表達(dá) (圖11)。基于風(fēng)險的監(jiān)查可使用業(yè)界認(rèn)可常規(guī)指標(biāo)的風(fēng)險閾值，同時，也允許研究者根據(jù)臨床試驗(yàn)的具體情況自定義額外的風(fēng)險指標(biāo)，及對常規(guī)風(fēng)險指標(biāo)和新增的風(fēng)險指標(biāo)的閾值進(jìn)行調(diào)整。

圖2. RBM的3個主要部分

基于風(fēng)險的監(jiān)查顯示一系列的風(fēng)險指標(biāo) (圖3)。 其中對不良反應(yīng)，嚴(yán)重不良反應(yīng)是CFDA所要求的安全性的監(jiān)查，篩選成功率和試驗(yàn)脫落率也是基于風(fēng)險的監(jiān)查的常規(guī)監(jiān)查指標(biāo)?；陲L(fēng)險的監(jiān)查除了有單項(xiàng)風(fēng)險指標(biāo)，還經(jīng)過統(tǒng)計模型獲得綜合風(fēng)險指標(biāo)。

圖3.基于風(fēng)險的監(jiān)查一系列的風(fēng)險指標(biāo)

基于風(fēng)險的監(jiān)查的結(jié)果可用交通紅綠燈系統(tǒng)來顯示或以國家為單位(圖4)或以各個臨床中心為單位(圖5)的綜合風(fēng)險指標(biāo)。

圖4.以交通紅綠燈系統(tǒng)來顯示的以國家為單位的基于風(fēng)險的監(jiān)查的結(jié)果

圖5.以交通紅綠燈系統(tǒng)來顯示的以臨床中心為單位的基于風(fēng)險的監(jiān)查的結(jié)果

對于各個風(fēng)險指標(biāo)，把風(fēng)險指標(biāo)的值標(biāo)枳在地圖上就更是一目了然了。圖5是國家級的不良反應(yīng)的風(fēng)險指標(biāo)，在這個模擬的數(shù)據(jù)中， 加拿大的不良反應(yīng)是高風(fēng)險，中國是中風(fēng)險， 美國是低風(fēng)險。圖6是以臨床中心為單位的嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險指標(biāo)，可以看出同一國家的不同臨床中心的風(fēng)險值是不一樣的。

圖6. 以地圖來顯示的以國家為單位的不良反應(yīng)的風(fēng)險指標(biāo)

圖7. 以地圖來顯示的以中心為單位的嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險指標(biāo)

同樣，圖8顯示了在國家級的脫落率的風(fēng)險和圖9顯示了在中心級的篩選率的風(fēng)險。

圖8. 以地圖來顯示的以國家為單位的脫落率的風(fēng)險指標(biāo)

圖9.以地圖來顯示的以中心為單位的篩選率的風(fēng)險指標(biāo)

綜合各項(xiàng)風(fēng)險評估，基于風(fēng)險的監(jiān)查給出下一步的建議。圖10中是選擇了需要關(guān)注中，高風(fēng)險的臨床中心。 給出的建議包括安排中心現(xiàn)場訪問，聯(lián)系研究主持人，評估中心資源并聯(lián)系中心協(xié)調(diào)員，評估是否需要中心人員培訓(xùn)并聯(lián)系中心協(xié)調(diào)員，遠(yuǎn)程評估數(shù)據(jù)后決定是否安排中心現(xiàn)場訪問; 或聯(lián)系研究主持人;或聯(lián)系中心協(xié)調(diào)員。 圖中在最右邊的行動建議中的選擇了安排中心現(xiàn)場訪問， 可以看出所有需要安排中心現(xiàn)場訪問都是由于手動加入的風(fēng)險指標(biāo)其綜合風(fēng)險指標(biāo)屬于中或高風(fēng)險而造成的。

圖10.基于風(fēng)險的監(jiān)查的行動建議

值得說明的是在圖3列出的所有綜合和個體風(fēng)險指標(biāo)，都可以在交通紅綠燈系統(tǒng)及地圖中顯示在國家級和臨床中心級的風(fēng)險。

入組規(guī)律：

以中心為單位，圖11顯示各個臨床中心在整個試驗(yàn)進(jìn)展過程中受試者人數(shù)的增長情況。黑色的曲線是所有臨床中心的平均值。其中有3個組， 第20，第28和第16臨床中心的入組數(shù)量和速度都比其他的臨床中心要多和快。 可以調(diào)查一下這3個組遠(yuǎn)高于平均值的原因。 同時也可了解臨床組長所在的臨床中心是否屬于這3組之一。另外，入組特別慢而少的中心也需要了解原因。

圖11. 各個臨床中心在整個試驗(yàn)進(jìn)展過程中受試者人數(shù)的增長情況

在每個中心的治療組和對照組的入組人數(shù)和速度也在圖12中表示。紅色的是代表對照組，藍(lán)色的代表治療組。這組表示該中心的治療組和對照組的入組人數(shù)和速度幾乎一樣。

圖 12. 某一中心按治療組和對照組分類的入組人數(shù)和速度

每天每個中心的入組人數(shù)在圖13中顯示。每個格子里代表一個臨床中心。

圖13. 每天每個中心的入組人數(shù)

此外，希望受試者是隨機(jī)入組。而不是在相鄰的時間內(nèi)，只有治療組或?qū)φ战M的受試者入組。圖14中的最右邊分布圖顯示333個受試者和他/她相鄰入組的受試者不是來自同一治療組或?qū)φ战M， 有372受試者入組時間上是兩兩受試者來自同一治療組或?qū)φ战M，有44個受試者的入組時間是4個相鄰入組的受試者來自同一治療組或?qū)φ战M。這44個人來自對照組略多于治療組，highlight的部分顯示有44個受試者， 來自9個不同的中心(深綠色部分)。

圖14.受試者隨機(jī)入組

統(tǒng)計分析是快速判斷臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量優(yōu)劣，藥物效果是否可靠的有效工具。除了基于風(fēng)險的監(jiān)查外，欺詐監(jiān)查也是監(jiān)查數(shù)據(jù)中有意或無意的錯誤的有效方法。一系列的對不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)統(tǒng)計方法也可以用來對其進(jìn)一步的研究。

本文所有分析與圖形與結(jié)論，都是完全基于SAS公司下一代臨床統(tǒng)計分析平臺SAS JMP Clinical生成的。

關(guān)于作者：

包文俊，首席科學(xué)家，JMP生命科學(xué)部，SAS 公司，客座教授，復(fù)旦大學(xué)。