生醫(yī)即時看護無線感測網(wǎng)絡為一種提升人類生活品質(zhì)的技術。在大多數(shù)先進國家中，心血管疾病眾多死因之首，近年來血液中CRP濃度被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病有相當程度的關聯(lián)，故本作品將針對與CMOS相容微機電制程之CRP感測器結合無線生醫(yī)系統(tǒng)單晶片，達成無線傳輸CRP濃度之量測與分析。

隨著科技進步，人們也越來越重視生活品質(zhì)的提升。生醫(yī)即時看護無線感測網(wǎng)路即為一種提升人類生活品質(zhì)的技術。在大多數(shù)先進國家中，心血管疾病為眾多死因之首，對于現(xiàn)代人來說，檢測此類疾病對維護健康相當重要。近年來血液中CRP濃度被發(fā)現(xiàn)與心血管疾病有相當程度的關聯(lián)，是檢驗此類疾病的新指標。

近年來，感測生物分子的生物晶片技術正廣泛的被研究。至目前為止，螢光式的生物感測技術是最常見的方式[1]。但是此技術需要復雜的利用染色劑示出生物分子及昂貴的螢光分析設備[2]。另一方面，利用微懸臂梁(microcantilevers)隨著分子鍵結而彎曲的方式來感測DNA也被證實[3]。此技術開啟了不需任何標定物(label-free)的檢測方法及高效能檢測，而且能與CMOS半導體制程整合。然而，對大多數(shù)臨床應用而言，與疾病相關的蛋白質(zhì)生物標志(biomarkers)的檢測更為重要[4]。事實上，蛋白質(zhì)為人體血液中最大量的生物巨分子且具有龐大的生物功能多樣性。最重要的，蛋白質(zhì)是生命科學中最關鍵的資訊捷徑。以生物功能的觀點來看，蛋白質(zhì)可以催化生化反應、傳送及儲存養(yǎng)分，并可提供對病毒及細菌入侵保護及傳送生物訊號。

當基于微懸臂梁方式對臨床有關的蛋白質(zhì)生物鑒定被提出后[4.5]，其所使用的微懸臂梁只能使用強酸來解離所偵測的蛋白質(zhì)以達到重復使用的目的，這對于可攜式、穿戴式甚至是植入式，使用相當不便。在之前，我們發(fā)現(xiàn)免疫學上非專一性與疾病有關的蛋白質(zhì)可利用電的方式將其移除[6.7]，如此可提高其重復使用的安全性。

此外，持續(xù)的臨測使用者在一般生活情況下的健康狀態(tài)對增進他們的生活品質(zhì)是有相當大的幫助，所以生物感測器結合無線傳輸是必要的。在緊急情況下，例如疫區(qū)及災區(qū)，遭受病毒、颶風、地震或海嘯時，與可攜及無線傳輸能力結合的“超級醫(yī)院”(beyond-hospital)將是非常重要的醫(yī)療資源。

C-反應蛋白(C-Reactive Protein; CRP)，是一種由肝臟生成出來的特殊蛋白，當體內(nèi)有急性炎癥、細菌感染、組織的破壞、惡性腫瘍時，很快就會出現(xiàn)，而治療時，又很快就消失，是一種急性期反應蛋白(acute phase reactant protein)；在正常人體血清中的濃度小于1mg/ml，而當某些急性病癥發(fā)生時，其濃度可能躍升至數(shù)百倍。

在大多數(shù)先進國家中，心血管疾病為眾多死因之首，對于現(xiàn)代人來說，檢測此類疾病對維護健康相當重要。近年來血液中C-反應蛋白濃度被發(fā)現(xiàn)與心血疾病有相當程度的關聯(lián)，是檢驗此類疾病的新指標[8]。故本作品將針對與CMOS相容微機電制程之CRP感測器結合無線生醫(yī)系統(tǒng)單晶片，達成無線傳輸CRP濃度之量測與分析。

C-反應蛋白感測器設計

CRP感測器結構的制程如下所述：首先將0.6微米厚的氮化矽沉積在矽基CRP感測器結構的制程如下所述：首先將0.6微米厚的氮化矽沉積在矽基板上，再根據(jù)微機電技術產(chǎn)生V字型的微機電微懸臂梁。其尺寸是根據(jù)彈力常數(shù)及懸臂梁在溶液中之流場分析做最佳化，其感測器SEM照片如(圖1)。

　　因CRP抗體(Anti-CRP)無法直接連接在氮化矽上，故需鍍上鉻(Cr)/金(Au)，而使bio-linker一端可與金鍵結，另一端則可與CRP抗體鍵結，CRP感測器的結構如(圖2)(a)。CRP與antiCRP結合后造成CRP感測器中的微懸臂梁彎曲，如(圖2)(b)所示。微懸臂梁彎曲的量可經(jīng)由光學雷射反射后角度的變化量來量測。

系統(tǒng)實驗設置

系統(tǒng)實驗設置如圖3，其利用高乙烷-矽氧烷(poly-dimethyl-siloxane：PDMS)形成兩個微流道及一個反應的溶液室罩在微懸臂梁上，如圖4。溶液是由注射幫浦注入以產(chǎn)生反應。而反應后微懸壁梁彎曲造成雷射角度的偏移由位置感測器(position sensitive detector；PSD)將偏移量轉換成電信號。此電信號經(jīng)由一無線生醫(yī)芯片將資料傳送到遠端控制器，然后將資料傳入個人電腦。

無線生醫(yī)SoC(Bio-Medical Wireless SoC)

為了達成無線C-反應蛋白感測系統(tǒng)可攜式及省電的目標，需要一無線生醫(yī)SoC(BMW SoC)，其中整合了射頻電路、模擬電路及數(shù)字電路于同一晶片上，使用標準金氧半互補式(CMOS)制程，完成一無線生醫(yī)系統(tǒng)SoC

無線生醫(yī)芯片系統(tǒng)架構方塊圖如(圖5)。此芯片可分成三部分：

(1)感測器端模擬積體電路(含前置放大器及模數(shù)轉換器)；

(2)前端射頻收發(fā)機(ASK收發(fā)機)；

(3)微控制單元(含記憶體)。

無線生醫(yī)芯片照片如(圖6)所示。

無線生醫(yī)微機電C-反應蛋白感測器量測結果

經(jīng)由無線傳輸所量測到不同濃度之CRP，其產(chǎn)生的不同偏移量對時間的關系如(圖7)。為了證明此偏移量是由CRP-antiCRP鍵結所造成的，將100mg/mL濃度的CRP加入無antiCRP的系統(tǒng)中，可得到無偏移量的結果。另外，當把系統(tǒng)中的CRP用高濃度(1mg/mL)的BSA(bovine serum albumin)取代時，可得到無偏移量的結果，如此可驗證其專一性。由(圖7)可知，在一般情況下(1~500mg/mL)，此系統(tǒng)都能明確的量測出其濃度范圍。

傳統(tǒng)來說，抗體原的鍵結只能用強酸使其分離，如(圖8)。我們提出一種使用低頻(0.2Hz)的振幅為1V的交流信號，加在微懸臂梁四周的鎳電極及其本身的金電極上，如(圖9)。(圖10)顯示出在加電場前與加電場后微懸臂梁可恢復到原來的位置，表示其CRP與antiCRP已分離。如此便可重復使用此CRP感測器。由實驗結果得知，至少可重復使用6次以上。

雖然此項研究使用氦氖激光、反射鏡及透鏡等光學元件在此系統(tǒng)上，可用半導體雷射及微透鏡(microlenses)等整合于一臺CD player大小的機器中，并可將PDMS布于其上。此CD player大小的體積，便可達成可攜式的目標。

更進一步，因氮化矽制程為CMOS半導體標準制程，故可將微懸臂梁感測器與無線電路整合成一個SoC，達到縮小體積降低成本的目標。在未來，利用懸臂梁對壓阻的壓力變化來產(chǎn)生輸出電壓變化的方式亦可取代利用光的量測方式，如(圖11)為最新一代的整合CRP微懸臂梁感測器及無線電路系統(tǒng)單晶片，將可真正達到微小化甚至可朝向植入式的目標。

結語

一個可不需任何標定物CRP檢測之無線生醫(yī)微機電感測系統(tǒng)已成功的驗證。此感測器針對心血管疾病臨床相關的CRP濃度可在短時間內(nèi)偵測。我們也提出使用電的方式移除CRP已證明可達到安全及重復使用。

此CMOS相容的CRP感測器提供了將生醫(yī)感測器整合朝向SoC發(fā)展的潛力。另外，在2006年1月的Solid-State Circuits期刊中報道，一篇標題為Solid-State Circuits Conference Features Multimedia for a Mobile World也提及了此項研究成果開啟了全新的簡便的可攜式或穿戴式健康監(jiān)控的應用。