引言

混合均勻度是影響醫(yī)藥產(chǎn)品品質(zhì)的重要因素,若混合不均勻,產(chǎn)品的配比就不一樣,尤其是微量組分就會(huì)存在差異,這意味著藥品有效成分存在差異,與生產(chǎn)配方要求達(dá)到的臨床效果不相符,不能真實(shí)反映配方成分的真實(shí)水平,從而影響藥效,甚至造成醫(yī)療事故。傳統(tǒng)中藥固體制劑基于中國(guó)藥典、注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)控制項(xiàng)目控制顆粒均勻度,鑒于此,本文研究近紅外光譜分析技術(shù)在制藥行業(yè)總混工序的應(yīng)用,依據(jù)顆粒質(zhì)量指標(biāo),建立總混過(guò)程的定量和定性分析模型。

1工藝要求

制藥行業(yè)中,片劑產(chǎn)品經(jīng)配料混合后,得到混合粉,混合粉經(jīng)沸騰制粒機(jī)制粒后,通過(guò)總混機(jī)將制粒后的顆?；旌暇鶆?得到符合質(zhì)量要求的顆粒。工藝流程如圖1所示。

2近紅外光譜在線檢測(cè)設(shè)備安裝

近紅外光譜在線檢測(cè)混合均勻度分析儀安裝在總混間的二維總混機(jī)上。經(jīng)設(shè)備廠家現(xiàn)場(chǎng)勘查,確定安裝在二維混合機(jī)的末端裝料口,如圖2、圖3所示。

圖2近紅外光譜在線檢測(cè)儀器主機(jī)安裝

圖3安裝后的二維總混機(jī)

3建立近紅外在線檢測(cè)模型

通過(guò)近紅外在線檢測(cè)設(shè)備,對(duì)采用近紅外技術(shù)預(yù)測(cè)樣品中顆粒水分及含量質(zhì)量的準(zhǔn)確性進(jìn)行可行性研究,對(duì)健胃消食片混合工藝進(jìn)行建模分析,建立數(shù)學(xué)模型并驗(yàn)證。

3.1取樣方法

該產(chǎn)品傳統(tǒng)總混工藝時(shí)間為35min。對(duì)此,在總混進(jìn)行到35min時(shí),在混合罐內(nèi)部不同部位取樣10個(gè)。同時(shí),在總混進(jìn)行到40min時(shí),再在混合罐內(nèi)部不同部位取樣10個(gè)。本次實(shí)驗(yàn)對(duì)4個(gè)混合過(guò)程進(jìn)行了取樣,共計(jì)得到80個(gè)樣品。3.2光譜采集

樣品全部用自封袋密封好,采用GSA102B型近紅外光譜儀對(duì)所有樣品進(jìn)行光譜采集。掃描參數(shù):1550～1950nm:波長(zhǎng)間隔2nm:采樣次數(shù):30:掃描次數(shù):20。

由圖4可知,經(jīng)近紅外光譜儀掃描的80個(gè)樣品紅外光譜重合度高,說(shuō)明產(chǎn)品的混合均勻度高,可作為該產(chǎn)品紅外光譜模型。

圖4預(yù)處理后的近紅外光譜圖

3.3樣品劃分

采用基于馬氏距離的Kennard-Stone(K-S）方法對(duì)所有樣品進(jìn)行劃分,得到校正集和驗(yàn)證集。

校正集用于建立數(shù)學(xué)模型,驗(yàn)證集用于驗(yàn)證模型的準(zhǔn)

確性。如圖5所示,得到68個(gè)樣品作為校正集,另外12個(gè)樣

品作為驗(yàn)證集。

3.4模型的建立

3.4.1光譜數(shù)據(jù)的預(yù)處理

在近紅外光譜的采集過(guò)程中,環(huán)境的變化會(huì)引起光譜的基線偏移,隨機(jī)噪聲和樣品背景干擾都會(huì)對(duì)光譜的重復(fù)性產(chǎn)生影響。通過(guò)測(cè)量環(huán)境、濕度以及檢測(cè)設(shè)備位置及硬件參數(shù)的固定,保證整個(gè)研究過(guò)程環(huán)境、設(shè)備等因素穩(wěn)定,對(duì)原始光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理,降低上述因素造成的影響。

因此,在產(chǎn)品近紅外光譜采集數(shù)據(jù)的預(yù)處理中,數(shù)據(jù)放大一倍后,采用9點(diǎn)一階微分處理及s3F平滑處理（先微分后平滑)方法進(jìn)行預(yù)處理。

3.4.2模型的建立

建立模型的樣品取自同批次同一總混機(jī)的不同部位,共計(jì)68個(gè),對(duì)顆粒水分及含量質(zhì)量指標(biāo)進(jìn)行建模,建模參數(shù)如表1所示。模型預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的相關(guān)系數(shù)如圖6、圖7所示。

由圖6、圖7可見(jiàn),樣品實(shí)測(cè)值與回判值均勻分布在回歸線兩側(cè),模型的相關(guān)系數(shù)均大于0.95,表明模型相關(guān)性較好,具有良好的預(yù)測(cè)能力。

顆粒的水分與含量的近紅外光譜圖與圖值具有顯著的線性相關(guān)性,表明利用此模型可以很好地評(píng)測(cè)樣品的混合均勻度。

4模型的驗(yàn)證

為驗(yàn)證上述模型的預(yù)測(cè)效果,采用驗(yàn)證集的12個(gè)樣品進(jìn)行驗(yàn)證。由圖8、圖9可見(jiàn),顆粒水分和含量的預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值呈現(xiàn)穩(wěn)定、一致的變化趨勢(shì)。其中,水分預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的平均相對(duì)誤差為7.18%,含量預(yù)測(cè)值與實(shí)測(cè)值的平均相對(duì)誤差為2.66%,均小于5%。水分和含量的數(shù)學(xué)模型具有良好的趨勢(shì)預(yù)測(cè)效果。

5設(shè)備升級(jí)與優(yōu)化

在近紅外在線檢測(cè)儀器測(cè)試時(shí),發(fā)現(xiàn)二維混合機(jī)的末端裝料口物料存留的時(shí)間最短。為確保能檢測(cè)更多的樣本數(shù),反映總混過(guò)程物料的均勻度情況,在設(shè)備升級(jí)時(shí),將分析儀器的安裝位置改到了出料口。同時(shí),由于總混工序產(chǎn)塵較多,故分析設(shè)備升級(jí)為全密封,做到防塵防水,達(dá)到一定的防護(hù)級(jí)別。

6結(jié)果

近紅外光譜在線檢測(cè)混合均勻度分析儀能夠?qū)︻w粒水分、含量進(jìn)行在線預(yù)測(cè)并直觀顯示,其預(yù)測(cè)值與人工檢驗(yàn)值相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于5%:能自動(dòng)判斷產(chǎn)品顆粒質(zhì)量情況,準(zhǔn)確預(yù)測(cè)顆粒水分及含量,建立的樣品水分和含量的數(shù)學(xué)模型具有良好的趨勢(shì)預(yù)測(cè)效果。且近紅外光譜在線分析儀出現(xiàn)故障時(shí)能主動(dòng)報(bào)錯(cuò),人員能及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題。

7結(jié)語(yǔ)

依據(jù)傳統(tǒng)經(jīng)驗(yàn)確定的混合時(shí)間以及顆粒出料后的2～3份取樣檢驗(yàn)來(lái)判斷混合均勻度,未考慮顆?；旌线^(guò)程中的粒度分布、含量、水分的變化,顆粒出料時(shí)取樣檢測(cè)的結(jié)果往往滯后于生產(chǎn)過(guò)程,無(wú)法及時(shí)反饋生產(chǎn)過(guò)程的真實(shí)情況,增加了產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn),甚至?xí)?dǎo)致中間體或成品的返工或報(bào)廢,提高生產(chǎn)成本。而近紅外光譜在線檢測(cè)混合均勻度分析儀能對(duì)顆粒水分、含量進(jìn)行在線預(yù)測(cè)并直觀顯示,建立的樣品水分和含量的數(shù)學(xué)模型具有良好的趨勢(shì)預(yù)測(cè)效果,能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)顆粒水分及含量,且相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差小于5%。