如果給人類全部2萬多個編碼蛋白質(zhì)的基因添加一個標(biāo)簽，使每個蛋白質(zhì)具有特定“二維碼”，將會發(fā)生什么?“這將助力科學(xué)家編撰一本生命活動本質(zhì)的百科全書。”中科院生化與細(xì)胞所研究員李勁松說。

截至今年5月，中科院生化與細(xì)胞所基因組標(biāo)簽計劃研發(fā)中心已給524個蛋白質(zhì)加上標(biāo)簽并建立細(xì)胞系，獲得攜帶標(biāo)簽蛋白質(zhì)的小鼠141只。中心網(wǎng)站6月底將對外開放，全球科學(xué)家都可查詢或定制自己需要的標(biāo)簽細(xì)胞或小鼠。據(jù)透露，中心計劃用5—10年時間，給2萬多個細(xì)胞添加標(biāo)簽，生成5000只攜帶標(biāo)簽的小鼠。不久前，在上海舉行的香山科學(xué)會議上，與會專家紛紛提議，盡早啟動“基因組標(biāo)簽”國際大科學(xué)計劃，并由我國科學(xué)家主導(dǎo)完成。

對“人造精子細(xì)胞”添加標(biāo)簽

人類基因組計劃繪制出人類基因圖譜，揭示了2.2萬個編碼蛋白質(zhì)的基因，后續(xù)的蛋白質(zhì)功能研究并不像人們期待的那樣順利。“只有全面認(rèn)知蛋白質(zhì)才能從根本上闡釋生命，但其中大約一半的蛋白質(zhì)功能還沒有人研究過。”李勁松說，蛋白質(zhì)身處微小細(xì)胞中很難被識別，需制備特異“抗體”來識別它，而抗體的制備非常繁瑣，成本高，少則幾千元多則幾萬元，更何況還有一半的蛋白質(zhì)因缺乏研究，尚無抗體。

能否先在體外“人造精子細(xì)胞”中對所有蛋白質(zhì)添加標(biāo)簽，再把這個細(xì)胞注入卵子，從而獲得攜帶標(biāo)簽蛋白質(zhì)的小鼠呢?李勁松回憶，2017年5月，在一次頭腦風(fēng)暴研討會上，他第一次提出“基因組標(biāo)簽計劃”設(shè)想，沒想到話音剛落，《細(xì)胞研究》常務(wù)副主編李黨生就興奮地站了起來，認(rèn)為這將是中國科學(xué)家對世界科學(xué)共同體的一大貢獻。

卵子和精子是體內(nèi)僅有的單倍體細(xì)胞，一直以來卵子和精子都無法在體外培養(yǎng)，也無法在基因?qū)用孢M行操作。李勁松課題組和徐國良課題組“借殼生蛋”，從只攜帶精子遺傳物質(zhì)的胚胎中建立單倍體胚胎干細(xì)胞，再將其注入卵子后產(chǎn)生健康的半克隆小鼠，這一成果入選2012年度中國科學(xué)十大進展。“人造精子細(xì)胞”技術(shù)到了2015年，健康半克隆小鼠的獲得率從2%提高到20%。此后，在市科委大力支持下，以“人造精子細(xì)胞”技術(shù)為基礎(chǔ)的“基因組標(biāo)簽計劃”開始落地，并成立了中科院生化與細(xì)胞所基因組標(biāo)簽計劃研發(fā)中心。

探尋蛋白質(zhì)如何調(diào)控生命活動

“這就像使用了北斗導(dǎo)航系統(tǒng)，可以精準(zhǔn)研究蛋白質(zhì)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。”李勁松說，現(xiàn)在僅需少數(shù)幾種針對標(biāo)簽的特異抗體，簡化了蛋白質(zhì)研究流程，節(jié)省了科研時間和經(jīng)費。

“基因組標(biāo)簽計劃”有望促使蛋白質(zhì)研究方式改變。因缺乏簡單高效的研究手段，一直以來科學(xué)家采取的都是基于1個或少數(shù)幾個蛋白質(zhì)的研究模式，這就有點像“盲人摸象”，而“基因組標(biāo)簽計劃”實施，可讓科學(xué)家研究一群標(biāo)簽相同的蛋白質(zhì)。

大規(guī)模的標(biāo)簽蛋白質(zhì)細(xì)胞庫和小鼠庫建成后，科學(xué)家們可繪制全基因組蛋白質(zhì)動態(tài)網(wǎng)絡(luò)圖譜，解析2萬多個蛋白質(zhì)從生命誕生到發(fā)育的表達模式，以及蛋白質(zhì)如何相互作用的過程，還可延伸至腫瘤和衰老問題，探尋蛋白質(zhì)如何調(diào)控生命活動。“這不是一個實驗室能做到的，希望盡快啟動基因組標(biāo)簽計劃，并圍繞標(biāo)簽小鼠資源平臺啟動相關(guān)國際大科學(xué)計劃。”李勁松呼吁，構(gòu)建自主知識產(chǎn)權(quán)的生物醫(yī)學(xué)信息數(shù)據(jù)庫，以防未來遭遇生命科學(xué)發(fā)展數(shù)據(jù)“卡脖子”問題。